MRI预测高级别胶质瘤术后复发模式的研究进展

刘毛毛，贺业新

作者单位：1.山西医科大学，太原030001；2.山西医科大学附属人民医院磁共振室，太原030012

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤[1]。高级别脑胶质瘤(high-grade glioma，HGG)恶性程度高，肿瘤细胞异质性高，呈浸润性生长，手术难以彻底切除。通常术后需要辅助放疗、化疗或者同步放化疗，但是术后复发率仍然很高。不同复发模式的HGG患者其生存预后也存在很大差异[2]。MRI是预测HGG复发模式的重要手段，其不仅可以通过对肿瘤术前位置、体积、形态的测量分析来预测复发模式，还可以提供组织代谢、化学环境变化等信息。准确地预测HGG复发模式有很大意义。因此，有关HGG复发模式的影响因素正在研究和探索中。

1 复发模式

目前，HGG 术后复发模式还没有统一定义，使用的分类基于所研究的具体因素而定。有研究[3,26]根据复发肿瘤与放射治疗目标的空间关系将复发模式分为野中心复发、野内复发、野边缘复发及远处复发。野中心复发为复发灶在95%的等剂量曲线内的体积≥95%；野内复发为复发灶在95%的等剂量曲线内的体积＜95%且≥80%；野边缘复发为复发灶在95%的等剂量曲线内的体积＜80%且≥20%；远处复发为复发灶在95%的等剂量曲线内的体积＜20%。其中野中心、野内、野边缘复发也称局部复发。也有研究[4]根据复发灶距离术腔的距离将复发模式分为局部复发、非局部复发。普遍将局部复发定义为复发灶位于原术腔内、与术腔相连续或与术腔不相连且距离腔外2 cm 范围内；非局部复发则是指与术腔不相连且超出腔外2 cm范围[5,6]。非局部复发包括远距离复发、室管膜下和软脑膜播散。HGG 复发模式与诸多因素有关，包括基因、治疗方案等临床因素和肿瘤位置、体积、水肿程度等肿瘤因素。

2 通过临床因素预测HGG复发模式

2.1 患者基因

HGG 具有生物异质性，分子遗传学是HGG 复发模式的一个决定性因素[7]。Yoon等[8]认为局部复发胶质母细胞瘤(glioblastomas multiforme，GBM)具有原发肿瘤所携带的大部分突变基因，呈线性进化；远距离复发GBM 仅携带一部分原发肿瘤的突变基因，呈分支进化。HGG不同复发模式的发生与患者体内某些基因改变有关。Yamaki 等[9]通过167 例GBM 患者的基因检测和复发模式分析认为CD133 高表达与远距离复发有关。Tini 等[7]研究认为表皮生长因子受体表达量越低，复发模式就越倾向野中心和野内复发。Ge 等[4]研究认为信号蛋白P53、细胞增殖抗原标记物Ki-67 表达增加与非局部复发的发生有着密切关系。Jiang等[2]研究认为O6-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶启动子的甲基化是非局部复发的危险因素。Back等[10]研究认为异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)野生型胶质瘤患者局部复发比例明显高于IDH 突变型。患者的基因改变也会影响肿瘤的表现，进而间接预测复发模式。Jungk 等[11]研究发现IDH 突变型患者更易出现室管膜下区(subventricular zone，SVZ)受累，SVZ 受累患者非局部复发率较高。

2.2 治疗方案

目前，手术仍然是HGG 治疗的基础，神经导航技术和术中MRI 可实现肿瘤的可视化，能够更准确地切除HGG。HGG 的标准术后辅助治疗是联合放化疗，近年来分子靶向治疗、免疫治疗以及肿瘤电场治疗均取得了一定突破[12]。治疗方案的选择和实施对复发模式及患者生存预后有着较大影响。有研究[13]认为扩大手术切除范围可以增加非局部复发的概率。Jiang 等[2]认为扩大手术切除范围、放疗与复发模式并没有明显的相关性，化疗是非局部复发的保护因素。而Choi 等[14]研究认为放疗是非局部复发的危险因素。也有学者[4]认为与单纯化疗相比，术后联合放化疗能够更有效地抑制局部肿瘤生长，非局部复发率更高。

3 通过MRI预测HGG复发模式

3.1 常规MRI技术

MRI 多序列、多方位成像，能较好地显示肿瘤以及肿瘤与周围脑组织的关系。尤其是近年来神经导航通过3D 薄层重建实现了对肿瘤位置、边界、体积的准确评估以及对手术入路的精准设计，提高了切除的准确性[16]。神经导航结合术中MRI不仅能够避免损伤重要脑功能区，还能提高肿瘤切除率。

3.1.1 肿瘤体积

肿瘤患者手术前后病灶大小是评估患者病情的基本量化指标。大多研究对术前肿瘤体积的测量采用二维公式计算和三维重建方法。神经导航通过3D 薄层重建能够更加精确地获得肿瘤大小及周围浸润生长的相关信息。Tejada等[17]研究认为术前T1WI 增强相上肿瘤体积高于54 cm3的患者非局部复发率为66.6%，FLAIR 相上肿瘤体积变化与复发模式之间无显著相关性。术后残留病灶体积的测定，主要是为了确定手术切除程度，而切除程度的大小对复发模式有一定的影响。目前术中MRI能够使手术切除程度更精确化。

3.1.2 肿瘤位置

神经导航结合常规MRI 可以直观地体现肿瘤位置和边界，很好地显示肿瘤体积和肿瘤灶多少。SVZ包含大量的神经原始细胞及肿瘤干细胞，肿瘤干细胞具有自我更新、无限繁殖、多向分化和迁移特性。Huang 等[18]认为肿瘤接触SVZ 是肿瘤复发的独立危险因素。有研究[2,19]认为HGG患者SVZ受累与软脑膜播散、远处复发和生存率降低有关。也有研究[9,11]通过分析SVZ、皮质双重因素对复发模式的影响发现，术前SVZ 未受累、皮质受累组患者更易出现非局部复发；单纯SVZ 受累不影响HGG的复发模式。胶质瘤根据病灶数目多少常表现为单灶性和多灶性，二者的治疗方案、预后结果不同[20]。Rades等[21]认为多灶性HGG 患者生存率明显低于单灶性HGG 患者。多灶性GBM 患者预后不佳与Ki-67 增殖指数增加有关[22]。Syed 等[23]也认为多灶性GBM患者预后较差，但单灶性GBM患者与多灶性GBM患者的复发模式相似。

3.1.3 水肿程度及形态

HGG术后复发易发生于瘤周水肿区[24]，瘤周水肿促进了胶质瘤细胞的侵袭，明显影响患者的预后。根据术前瘤周水肿可以预测HGG 术后复发模式，进而为准确勾画靶区提供依据。HGG 复发模式与瘤周水肿程度和水肿形态相关。刘水源等[25]认为水肿程度较轻、水肿形态为类圆形患者，复发模式以局部复发为主；水肿程度较重、水肿形态为不规则型患者，复发模式多倾向非局部复发。瘤周水肿越重，水肿区的胶质瘤细胞数量越多、侵袭范围越广，复发模式就越倾向非局部复发。而Tu 等[26]认为瘤周水肿越重，野内和野边缘复发概率越高。由此可见瘤周水肿对HGG患者复发模式的影响尚无定论。

利用常规MRI结合神经导航预测HGG复发模式具有重要的意义，然而其只能单纯地反映肿瘤位置、体积、形态和水肿区等宏观信息，不能提供代谢、病理生理和功能等多维度信息。

3.2 扩散加权成像

扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)是一种单指数模型，基于体内水分子的微观运动仅受水分子扩散运动的影响，表观扩散系数(apparent diffusion coeficient，ADC)值可对水分子扩散运动的受限程度进行量化评估。

DWI对于诊断急性脑梗死具有较高敏感度和特异度,已经成为诊断急性脑梗死常用的影像学检查方法。Furuta等[27]认为GBM患者术区周边围绕DWI高信号提示预后较好，其总生存期和无进展生存期较长。肿瘤通过产生复杂的微血管网络满足其营养需求，术区血管损伤阻断了周围组织的血液供应，破坏了肿瘤生长的微环境，因此术区周围梗死范围可能与HGG复发模式有关。Thiepold等[28]研究认为术区周围发生梗死的GBM患者比未发生梗死的患者更易发生远距离复发。Bette等[29]研究也显示术后梗死体积越大，患者越有可能出现远距离复发，同时复发灶越易接触到室管膜和硬脑膜。Curtin等[30]认为除了梗死造成的低氧环境之外，肿瘤细胞的固有迁移和增殖速率也是驱动非局部复发的关键因素。但也有研究[31]认为非梗死组和梗死组之间局部复发比例无显著差异。

水分子的微观运动受到水分子扩散和毛细血管内血液循环双重影响。DWI仅可以反映水分子的自由运动，而双指数模型扩散，即体素内不相干运动扩散加权成像(introvoxel incoherent motion-DWI，IVIM-DWI)可同时获得水分子自由扩散运动和微循环灌注信息。脑灌注信息又与肿瘤血管生成程度密切相关，肿瘤生长所需营养主要靠微血管提供，因此通过检测脑灌注信息就可以了解肿瘤营养状态。已经有学者[32]证实IVIM-DWI 技术可以评估SD 大鼠C6 脑胶质瘤微环境缺氧状态。这就为我们提供了思路，IVIM-DWI 技术能否通过术后乏氧程度来预测HGG 复发模式。目前相关文献尚未见报道，故需展开新的研究来验证上述假设。另外，虽然IVIM 较DWI 技术显示出独特的优势，但由于b 值的选择与分布尚未得到完全统一，研究结果可能存在一定差异[33]。

4 通过影像组学预测HGG复发模式

影像组学是一种通过计算机算法从医学影像图像中高通量地提取大量数字化影像组学量化特征的方法，通过结合机器学习方法，对特征进行筛选、分析，深度挖掘其代表的生物学信息，从而辅助临床诊断、治疗等工作[34]。

基于不同MRI 技术的影像组学在胶质瘤鉴别诊断、肿瘤分级、分子分型、疗效监测及预后评估等方面有深入的研究[35]。近年来，影像组学在预测HGG复发模式方面也体现出一定价值。Yan 等[36]研究通过常规MRI 结合扩散张量成像、DWI的影像组学分析发现，采用影像组学分析预测复发模式的准确度为77.5%～82.5%，而采用卷积神经网络法预测复发模式的准确度可以更高。Shim等[37]研究发现基于动态增强的影像组学能够较好地预测复发模式，预测局部复发时AUC 为0.969，预测非局部复发时AUC 为0.864。复发模式联合复发时间的可靠前期预测可能更有助于个体化治疗。Fathi 等[38]研究发现肿瘤增强区、非增强区和周围水肿区的影像学特征不仅可以预测HGG 复发模式还可以预测复发时间。这为HGG患者术后得到准确、及时、有效的治疗提供了有力支持。

5 总结

综上所述，从目前国内外研究中可以看出，基因、治疗方案、肿瘤的位置、体积、水肿程度和术后梗死范围等是目前影像学在预测HGG复发模式研究中的主要方向。MRI在预测HGG复发模式方面，可通过不同的MRI序列和影像组学评估患者肿瘤因素并结合临床做出较为准确的预测。随着技术进步,神经导航联合术中MRI 已经越来越多地应用于脑功能区HGG 手术,在精准定位肿瘤、准确评估体积、提高手术全切率和降低术后并发症等方面体现出明显优势。虽然MRI 在预测HGG 复发模式的研究中展现了较好的效果，但仍存在一定局限性：首先，相关研究尚处于初级阶段，国内外对HGG 术后复发模式的定义缺乏统一标准，会在不同程度上影响研究结果。其次，以往对HGG复发模式的研究多局限于单一序列扫描，缺乏多模态成像技术对复发模式的研究。影像组学技术通过高通量提取图像特征，为更加精准评估HGG患者术后复发模式提供了新方法。随着人工智能的不断发展，多模态磁共振成像技术与影像组学技术深度融合，将为临床工作提供更加可靠的信息。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。