功能磁共振成像评估肾功能的研究进展

刘亚男，赵瑞峰

作者单位：1.山西医科大学，太原030001；2.山西医科大学附属晋城大医院影像科，晋城048006

肾脏是人体重要的排泄和内分泌器官，具有排出体内代谢废物，维持人体水、电解质和酸碱平衡及分泌激素调节造血、骨质代谢和血压的功能。肾脏疾病会出现不同程度的肾功能损害，通过检测肾功能可以帮助医生初步判断被检查者是否有肾脏相关疾病、评估其病情、指导治疗。目前肾功能的评估主要依赖于生化指标和肾穿刺活检，但研究表明生化指标对监测早期肾功能的损伤不敏感，特异性较低，而肾穿刺活检因其有创性导致临床应用受限。因此，近年来功能磁共振成像因其新型无创并且能揭示肾实质早期病理改变而成为研究热点[1]。目前血氧水平依赖磁共振成像(blood oxygen level-dependent MRI，BOLD-MRI)、扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)、体素内不相干运动成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)、扩散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI) 和动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)等fMRI 技术能从灌注、扩散及氧合等方面无创性地评估肾功能及其微观结构变化，具有动态监测肾功能的巨大潜力。本文重点介绍主要fMRI 技术(BOLD-MRI、DWI、IVIM、DTI、ASL)的原理以及它们在评价肾脏氧合状态、扩散及灌注功能中的研究进展。

1 BOLD-MRI

基于血红蛋白磁性变化的BOLD-MRI[2]以体内脱氧血红蛋白作为内源性对比剂来无创性评估局部组织氧含量和代谢情况。具体来说，组织内脱氧血红蛋白含量越高，周围的磁场越不均匀，组织的T2WI 信号就越低，代表BOLD-MRI 信号强度的表观弛豫率R2*(R2*=1/T2*)值就越大[3]。R2*值与组织内脱氧血红蛋白浓度成正比，与氧合血红蛋白浓度成反比[4]。

目前BOLD-MRI 被广泛用于评估不同肾脏疾病的肾脏氧合变化，如慢性肾脏病、肾部分切除术后等等。通过肾脏氧合情况可评估肾功能和预测长期肾功能变化。临床上慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)主要依据估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)将病程分为5期∶1期eGFR大于90 mL/min；2期eGFR在60～89 mL/min；3 期eGFR 在30～59 mL/min；4 期eGFR 在15～29 mL/min；5 期eGFR 在15 mL/min 以下。Li 等[5]通过比较不同阶段CKD 患者和健康志愿者肾BOLD-MRI 检查参数发现随着肾功能降低肾皮质R2*值逐渐升高，髓质R2*值逐渐降低。患者肾小球滤过率与髓质R2*呈正相关，产生的主要原因可能是随着患者肾功能的下降，髓质中脱氧血红蛋白的含量逐渐降低，氧合水平也逐渐下降。而Prasad 等[6]研究表明正常对照组和CKD 患者的髓质R2*值差异无统计学意义。目前人们对皮质R2*值、髓质R2*值与肾功能相关性的认识尚存在争议，主要原因可能是患者纳入标准、检查标准不统一，各年龄段患者正常参考值存在差异使得结果对比性差[7]。除了评估目前的肾功能外，早期预测发现有进行性肾功能下降风险的慢性肾病患者(进展者)将有助于改进肾脏替代方法的规划。Pruijm等[8]用12层同心物法测量CKD 患者、高血压患者及健康对照组肾脏BOLD-MRI 图像的平均R2*及R2*斜率，发现CKD 患者皮层R2*越高或R2*斜率越平坦，eGFR 年度变化越大，其发生不良肾脏结局的概率越大。因此，在CKD 进展过程中，可通过皮层R2*或R2*斜率推测患者预后。Chen 等[9]发现采用区域ROI 选择法和全肾ROI 选择法分析解释BOLD-MRI图像均可良好地预测CKD患者肾功能进展情况。此外，Wu 等的研究显示肾脏BOLD-MRI 指标可反映基线疾病程度和耐受热缺血的能力，其预测腹腔镜肾部分切除术后最佳肾功能保存优于肾评分，为临床医生预测术后肾功能结果提供有用的信息[4]。今后将肾脏功能信息添加到基于结构和解剖信息的肾评分系统内可能会提高评分系统预测的准确性。

监测肾组织氧合状况的BOLD-MRI 为肾功能的评估、肾脏病分期和预后评估提供了新的研究手段和重要的影像学标志物。但BOLD-MRI 技术也存在一定的局限性，其信号是反映肾脏血氧水平的间接指标，容易受其他因素影响，未来的研究需要找出与哪些混杂因素相关，并确定量化肾组织氧合的最佳MRI方案。此外,目前研究的CKD病例主要是中国常见的肾小球肾病，但不同病因引起的CKD R2*值存在差异，未来需要进一步细化的临床研究。

2 DWI及相关技术

2.1 DWI

DWI 通过测量水分子的布朗运动获得水分子扩散运动的方向和程度等信息，用表观扩散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)进行定量评价，氢质子扩散得快ADC表现为高信号，反之为低信号[10]。肾功能恶化进程中肾转运水分子的能力下降和纤维化的形成均可导致水分子扩散受限，ADC值升高[11]。

目前DWI 在评估肾功能情况方面取得一定进展，主要应用于慢性肾脏病和急性肾损伤，此外DWI 还可预测肾活检情况。大多数研究表明ADC 值与CKD 分期存在关联，Liu 等[10]的研究显示CKD 患者各期的肾实质ADC 值有显著差异，并且1 期的肾实质ADC 值高于其他期，表明肾实质ADC 值与CKD 患者的早期诊断和临床分期密切相关。但ADC 值对鉴别CKD 分期的效能尚未达成共识,可能与扫描方案不同、研究样本量较小等因素相关，还需提高设备性能、优化参数、扩大样本量的多中心研究证实。最近Mrđanin等[12]利用DWI和DTI序列评估2型糖尿病患者肾功能，研究发现ADC (皮质、髓质、实质)与肾功能实验室参数(肌酐、胱抑素C)与呈负相关。DWI 和DTI 均可早期检测出糖尿病患者肾脏损害，但其中髓质FA 值敏感性优于实质ADC 值。DWI 不仅与慢性肾功能损害的肾功能密切相关，DWI还能检测肾功能的急性变化。Yu等[13]以新西兰兔为研究对象制造急性肾损伤模型的研究显示，实验组髓质ADC 平均值变化率明显高于对照组，扩散MRI 可以评估肾功能急性变化并且评估敏感性明显优于血清内皮素-1[13]。此外，DWI还可以预测肾功能恶化的肾移植患者活检的严重程度。具体而言，DWI 定性评估(肾脏均质/异质性)联合定量评估(ADC、f、D*和D)组合分析来确定患者肾病理层面是正常或轻微或严重，从而避免肾活检[14]。

当前医学界普遍认可DWI 评估肾功能的潜力。DWI 识别早期肾功能损害的敏感性优于临床指标，提高了早期诊断疾病的能力，此外其预测肾组织活检的情况为治疗方案制订提供了重要依据。然而，在活体组织中不仅水分子的自由扩散，还有微循环毛细血管灌注效应的影响，ADC值没有考虑微循环的影响，不足以反映体内水分子的实际扩散情况，降低了评估肾功能的准确性。此外，手工勾画ROI 会带来主观误差，往后使用肾脏的自动分割可能会是一个研究方向。

2.2 IVIM

IVIM属于DWI衍生技术，其通过双指数函数拟合不同b值下的扩散加权成像信号衰减获得组织的毛细血管灌注和水分子扩散信息。IVIM 可以获得三个参数：扩散系数(D 值)、假扩散系数(D*值)和灌注系数(f值)。

在肾脏IVIM检查中，运用IVIM评估肾功能是研究的一大热点，IVIM 可以评估目前肾功能状态和肾移植患者肾功能恢复情况。Mao 等[15]对CKD 患者和健康志愿者的肾脏进行IVIM检查发现，IVIM 参数特别是肾实质f 值与肾功能和肾脏病理评分显著相关，未来利用IVIM 无创评估CKD 肾功能和病理情况是可行的。之后，Sułkowska 等[16]的研究也得出了相似的结论。Feng 等[17]研究IVIM 检测糖尿病患者早期肾功能变化的能力。研究分析发现在出现蛋白尿以前IVIM 就可以检测出糖尿病患者皮髓质高灌注和水分子扩散受限，IVIM能够发现糖尿病患者早期肾功能改变和诊断肾功能损害的严重程度，在该病隐匿阶段就进行检测干预可避免疾病的进展。Cheng等[18]研究IVIM识别高尿酸血症患者早期肾功能变化的效能，表明IVIM影像参数能够识别高尿酸血症患者的肾组织扩散和灌注变化，其中D值评估肾功能最敏感。但IVIM参数和肾小球滤过率之间没有显著相关性，究其原因可能是肾小球滤过率主要反映肾小球的功能但高尿酸血症引起的肾损伤常发生在肾髓质。IVIM在识别肾移植患者肾功能延迟性恢复方面也具有一定价值。Hashim等[19]研究显示移植肾功能延迟恢复的肾移植患者的肾皮质、髓质和整个肾实质的f 值与肾功能准时恢复患者相比均显著降低。此外f 值与移植肾功能延迟恢复程度和恢复时间呈负相关。

IVIM 通过肾脏毛细血管灌注和水分子扩散两方面信息准确、全面地反映组织中微环境的生理和病理变化，从而能在实验室指标异常前就发现多种疾病(如慢性肾脏病、糖尿病肾病、高尿酸肾损害等)的早期肾功能损害，实现疾病的早期识别和诊疗。此外IVIM 还能预测肾移植患者肾功能恢复情况，但IVIM 在低b 值范围采样不足，未能充分准确研究f 值与移植肾功能延迟恢复的关系，未来有待改进。多参数磁共振或多检查方式联合评估肾功能情况可能会是未来的研究方向。

2.3 DTI

DTI 是在DWI 序列的基础上发展起来的，通过施加多个不同方向的扩散敏感梯度场得到水分子在三维空间中的扩散运动信息即水分子扩散运动幅度信息ADC 值和扩散各向异性的信息各向异性分数(fractional anisotropy，FA)值。由于肾小管、直小血管呈辐射状分布和肾小球滤过液、血液流动存在方向性，使得肾脏损伤时DTI 可以检查到其病理改变引起的水分子扩散信息变化[20]。

DTI 在预测各种病因肾功能受损患者的肾纤维化和肾功能不全方面有一定的价值，给肾脏疾病诊断和预后评估提供了潜在有用指标。Nassar 等[21]对56 例慢性肾脏病患者行DTI检查和肾活检，22例健康对照者行DTI检查，结果显示患者肾皮质FA值升高并与血清肌酐、肾小球滤过率相关，肾皮质ADC值降低并与肾纤维化百分比呈负相关。另有研究发现慢性肾脏病患者在肾功能的下降前就出现肾脏间质纤维化的增加[22]。还有不少研究者进一步分析了慢性肾脏病亚组人群中DTI 的诊断效能，如慢性肾小球肾炎[23]、糖尿病肾病[24]、狼疮性肾炎[25]、高尿酸血症肾病[26]等患者，研究均显示利用DTI 评估肾功能是可行的。此外，DTI 通过FA 值的变化可无创性评估注射对比剂后肾脏发生的变化。Wang等[27]研究大鼠反复暴露对比剂后1 h、24 h 及120 h 的DTI、病理和免疫组化结果，发现24 h 时ADC 值变化最显著，即在急性肾损伤的急性阶段，DTI 就可以可靠地估计局部肾损伤。同时发现在120 h 后FA值仍未恢复提示短时间内重复注射碘沙醇可引起急性肾损伤并造成长期的不良后果。

综上所述，DTI可通过评估水分子扩散运动幅度和扩散各向异性信息变化来监测肾组织病理学改变及功能。但很难确定部分疾病发展过程中涉及的复杂机制与FA 值关系，未来可联合ASL、IVIM 和BOLD-MRI 来分析疾病发展过程中肾脏病理生理变化对DTI参数的影响。

3 ASL

ASL MRI是一种无创的功能性磁共振技术，它利用动脉血液中的水分子作为内源性对比剂来获得组织灌注信息[28,29]。无需使用外源性对比剂的ASL MRI 获得的肾血流量与动态增强MRI测量的肾血流量具有良好的一致性[30]，为测量肾脏灌注提供了一种更方便实用的替代方法。目前ASL 的读出序列主要分为2D 和3D 两大类。ASL 按标记方法分为3 类：①脉冲动脉自旋标记；②连续动脉自旋标记；③伪连续动脉自旋标记。在评估CKD 患者肾功能分期方面，伪连续动脉自旋标记优于脉冲动脉自旋标记[31]。

ASL 利用肾脏灌注改变评估肾功能的研究主要集中在慢性肾脏病、肾移植及肾癌部分肾切除术后等患者。有研究者对健康志愿者和CKD 患者行肾脏ASL 检查发现，CKD 患者肾皮质血流量值明显低于健康志愿者[32]。在此基础上，有研究者发现随着糖尿病肾病患者肾功能恶化，ASL监测到肾血流量也相应地减少。并且肾血流率与肾小球滤过率水平呈强正相关[33]。提示ASL成像在早期识别CKD及CKD分期诊断中具有潜在价值。Niles 等[34]利用动脉自旋标记和血氧水平依赖磁共振成像对移植供体-受体进行为期2 年的肾脏灌注和氧合情况纵向评估发现，供体和受体的皮质灌注相对于基线均呈进行性下降。利用ASL 对移植供者和受者的肾功能进行长期监测可能会实现并发症的早期诊断和长期结果的改善，但目前缺乏肾移植后发生临床显著的同种异体移植物功能障碍或排斥反应者的ASL 数据。此外通过测量和比较早期肾癌患者肾部分切除后前、后的肾血流灌注参数可以评估健侧肾及残余肾的功能[35]。

ASL可以无创地获得准确的肾脏灌注信息，其可靠性和可重复性已得到认可。目前已被应用于评估多种疾病的肾功能情况，帮助医生评估病情。ASL 应用前景广阔，但如何提高扫描技术减少呼吸运动伪影、提高图像信噪比，肾脏扫描策略、数据分析的规范等问题仍有待解决。

4 结论与展望

目前，功能磁共振已经能够从氧合代谢、水分子扩散、微循环灌注等方面对患者肾功能受损情况进行定量分析。其临床价值在于早期发现肾功能受损、评估肾功能损伤程度进而帮助临床医生早期诊断疾病、为患者制订最优的诊疗方案和监测药物疗效，以提升患者生活质量。此外多模态的功能磁共振也是近年来的研究热点，多模态磁共振可以给临床医生提供更全面的肾脏的病理生理学特征，但目前大多数还处于科研阶段。因为目前磁共振还存在扫描时间较长、呼吸运动干扰、磁化率伪影、扫描方案不统一及后处理技术不成熟等局限和挑战，但相信随着磁共振技术及后处理的不断发展，功能磁共振成像将广泛应用于临床工作，其评估肾功能的应用价值将会得到更全面的展现。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。