磁共振体素内不相干运动成像在直肠癌临床诊疗中的应用进展

赵佳，李华兵

作者单位：1.山西医科大学，太原030001；2.山西医科大学附属晋城大医院磁共振室，晋城048006

近年来，亚洲地区直肠癌的发病率呈上升趋势[1]，应用影像学方法准确评估直肠癌分期及治疗反应对临床制订个性化治疗方案至关重要。MRI以其多方位成像、高软组织分辨率的优点成为临床主要选择成像方式，扩散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)与常规MRI 联合可反映组织扩散信息。体素内不相干运动(intravoxel incoherent motion，IVIM)成像是DWI的衍生序列，可定量反映肿瘤组织细胞密度、微循环血管密度等微观结构的变化，提高了DWI 对组织特征的敏感性，对临床直肠癌术前分期、组织病理学分级及预测新辅助治疗后反应有辅助诊断价值。

1 IVIM基本原理及简介

DWI 反映组织中线性的水分子运动是基于分子扩散符合高斯分布，其参数ADC 值仅反映扩散信息，而活体组织内扩散的水分子与细胞膜、大分子间存在相互作用，其扩散符合非高斯分布。1986年，Le Bihan等[2]提出IVIM，指的是在给定体素内和测量时间内的平移运动，可呈现速度在方向、振幅上的分布，随b值增加，体内非高斯分布的分子运动显示更为明显。相较IVIM 参数ADC 值仅反映生物组织扩散信息，IVIM 参数将灌注与纯扩散运动区分开来，可更为全面地反映组织细胞功能学信息[3]。大多数研究采用分段非线性最小二乘法拟合，b 值阈值为200 s/mm2，得到IVIM 定量参数：D、D*及f。其中，D为单纯扩散系数，排除了生理性灌注效应，相对真实反映组织内水分子的扩散状态；D*是灌注系数，反映细胞外水分子的假扩散运动，即组织的灌注特性；而f 值是灌注分数，代表毛细血管内水分子运动与体素中水分子总量之比，反映D和D*两者间作用权重。IVIM 最早应用于中枢神经系统病变，随着影像技术的发展，IVIM技术逐渐应用于实质脏器的病变检查，但因空腔脏器运动伪影较大及测量参数可重复性欠佳，在直肠病变的应用相对较少，仍有较大的发展空间。

2 IVIM在直肠癌的应用

2.1 直肠癌诊断与鉴别诊断

临床上直肠癌的诊断多依据直肠指诊及纤维直肠内镜，但对于直肠良恶性病变的鉴别，肿瘤及非肿瘤性的病变及肠镜病理难以取材的病变，IVIM 成像可提供参考依据。在直肠肿瘤与非肿瘤性病变的IVIM 研究中，任继鹏等[4]研究直肠癌组织ADC 值、D 值显著低于正常直肠组织，差异具有统计学意义，其阈值为分别为1.275×10-3mm2/s，0.838×10-3mm2/s，而f、D*差异无统计学意义。赵雪梅[5]研究D、D*有一定诊断价值，正常组织与肿瘤组织间f 值差异具有统计学意义，但尚未明确IVIM 参数阈值。D 值反映真实水分子扩散状态，直肠癌肿瘤细胞数目增加、微结构发生改变、肿瘤引起周围促结缔组织增生反应等可致组织扩散受限[6]，D 值下降。IVIM 参数D*、f 值研究差异性较大，邱麟等[7]研究肿瘤组织D*值显著高于正常肠壁，而f 值低于正常肠壁，与前述中作者[4，5]结果不一致。原因可能是D*值受血流流速和血管几何结构的影响，理论上肿瘤血管再生会致D*增加，而实际上肿瘤微观结构复杂，微小坏死囊变均可导致测量值发生变化；而f 值反映有效血容量，尽管肿瘤组织血供丰富，但其脉管系统稳定性差，可能存在无效的微循环灌注，因而f 值稳定性欠佳。而在良恶性直肠肿瘤的鉴别中，有文献[8]报道IVIM参数D、f值具有鉴别直肠腺癌与腺瘤价值，D 值阈值0.807×10-3mm2/s。类似，王灵华等[9]研究指出在诊断直肠癌与直肠管状绒毛状腺瘤时D 值敏感度(87.9%)高于ADC值(81.8%)，D值阈值0.788×10-3mm2/s。也有研究[10]表明IVIM 双指数模型所得参数较DWI 参数能提高鉴别良、恶性组织的准确性，但尚未有一致性结论。综上，IVIM 可为直肠癌的诊断及鉴别诊断提供参考依据，其中D 值诊断效能较高，尚未明确IVIM参数阈值。

2.2 直肠癌T分期与分级

直肠癌分期、组织病理学分级是影响临床选择直肠癌治疗方案及判断预后的重要指标，Ⅰ期结直肠癌的五年相对生存率为90%，而进展为Ⅳ期其五年相对生存率仅为14%[11]。MRI常规成像识别T2、T3 期有局限性，小血管穿透肌层和结缔组织增生反应常致使肿瘤过度分期，DWI联合MRI常规成像可识别扩散受限的肿瘤组织有助于分期。但DWI 受微循环灌注影响并不能真实反映体内水分子的扩散运动，有文献[12]报道IVIM 较DWI 在反映直肠癌不同T 分期组织病理学特征方面更加敏感。王智君等[13]的研究显示随T 分期增加，D 值下降，而ADC、D*、f差异均无统计学意义，侧面反映D值具有较高的敏感度，而在不同分化组间的参数比较中，D 值组间差异具有统计学意义，这也表明相较于ADC 值，D 值可能在反映病理分级上更为准确。而李爱银[14]研究T2、T3 期诊断中D 值敏感度63.64%，特异度86.67%，阈值0.862×10-3mm2/s，相对敏感度不高，但D与D*综合诊断时敏感度达81.82%，证实IVIM对直肠癌T分期诊断具有一定价值。但也有研究[15]显示不同分期、分级间IVIM 参数差异均无统计学意义。理论上，恶性肿瘤的不均质性增加会导致扩散受限程度增加，随T 分期增加，肿瘤组织细胞密度更大，周围间隙更小，D 值下降。推测上述研究不一致可能与肿瘤微观结构复杂、部分肿瘤仅表现为深度的浸润、研究者ROI 的选定方法不同有关。在组织病理学分级的诊断上，ADC 值受微循环灌注的影响，其反映分化程度的价值可能被高估[16]。Geng 等[17]提出IVIM 参数D 可定量反映组织细胞密度，对预测高级别直肠癌的敏感度较高，f诊断效能较低，D*差异无统计学意义。而段书峰等[18]研究D*、D 可预测病理分化程度，f 值差异无统计学意义。D*值和f 值均是反映组织灌注特性的参数,研究结果缺乏一致性，推测原因为D*值对噪声敏感[19]，研究者采用扫描前肠道准备、扫描方法等不同，产生的噪声也不同，使得研究结果不同。而f 值与组织单位体积内的微血管数量、密度相关[12]，血管通透性、表面积或细胞外间隙容积等因素均可影响f 值，因而f值可重复性欠佳。综上，D*、f 是否能准确判断直肠癌组织的分级、分期仍有待研究，D 值是IVIM 参数中较为稳健的参数，在反映直肠癌分期、分级方面有潜在价值，其敏感度是否高于ADC 值尚未形成一致性结论。

2.3 直肠癌N分期

目前，直肠癌的N 分期主要是通过MRI、CT 上淋巴结形态特征来判断，然而仅凭形态大小的判断难以区分正常淋巴结、反应性增生淋巴结及转移性淋巴结。IVIM参数显示功能学信息的优势得以应用。有研究[20,21]认为ADC、D值在良、恶性淋巴结之间有较高的敏感度，而D 值在良恶性淋巴结之间差异无统计学意义，这与许梅海[22]研究一致，其研究中DWI 参数eADC值曲线下面积为0.999，敏感度达100%，特异度达97.5%，较IVIM 参数更具价值。Long 等[23]研究ADC 值在不同短径良恶性淋巴结间差异均无统计学意义，而D值在短径3～5 mm的淋巴结中差异有统计学意义。Yang 等[24]对116 例直肠标本短径大于5 mm 的168 枚淋巴结做分析，得出D 值、f 值差异有统计学意义，且恶性淋巴结表现出较高的D 值，这可能与毛细血管退缩与血容量减少致淋巴结坏死有关。而赵志伟等[25]研究D 值在转移性淋巴结更低，原因可能是肿瘤细胞侵犯淋巴结并在其内增殖，淋巴液的自由流动受限，导致D 值低于非转移性淋巴结。众多研究IVIM 参数识别直肠癌淋巴结状态的准确性不同，各个参数的有效性也不同，推测可能与不同研究者纳入坏死性淋巴结所占的比例不同，且各个参数受多种因素影响有关。DWI、IVIM 在良恶性淋巴结鉴别中有一定的作用，比较二者鉴别淋巴结价值的研究较少。

2.4 评估新辅助治疗有效性

局部进展期直肠癌往往采用新辅助放化疗(neoadjuvant chemoradiotherapy，NCRT)后全直肠系膜切除术，但患者个体差异大，肿瘤的应答反应不完全相同，是否达病理完全缓解(pathological complete remission，pCR)对于后续治疗方案选择有巨大影响。因而，临床需求早期识别pCR 及对NCRT反应不良的患者。NCRT治疗中肿瘤组织的形态学改变往往晚于微环境变化，功能成像DWI预测pCR状态的价值得到初步肯定[26,27]。而IVIM定量参数较DWI可更加敏感地反映肿瘤微观特征，表现为D 反映细胞性，f 反映血管性。有文献[28]提出IVIM 参数预测治疗反应效能高于DWI：治疗后D 值变化百分比与ADC 值变化百分比的诊断敏感度(90.0% vs. 80.0%)、特异度(75.0% vs. 65.6%)。类似地，Xu等[29]研究D 值变化百分比、治疗后f 值、治疗前ADC 值在预测pCR 时曲线下面积(area under the curve，AUC)分别为0.832、0.812、0.802，可见D 的诊断效能较高，这与Hu 等[30]观点一致，但Liang 等[31]持不同意见。这可能与研究者设置b 值不同、IVIM 参数可重复性欠佳等有关。另外，IVIM 模型较为复杂，Bakke[32]等利用简化的IVIM方法得出灌注分数f亦可显著预测进展期肿瘤对NCRT的组织病理学反应。综上，D值在反映细胞密度方面较ADC值更为准确，D及其变化值百分比可能成为潜在预测新辅助治疗疗效的独立因子，仍需大量研究证实，以为临床提供可靠的预测疗效参考依据。

3 IVIM参数可重复性影响因素研究现状

目前，临床IVIM应用受限于扫描时间较长、参数可重复性欠佳。IVIM 参数的准确性受多种因素的影响，如b 值的数量、激励次数、回波时间等，其中b值的选择至关重要[33]。b值是扩散敏感梯度因子，反映扩散梯度脉冲强度及持续时间。其数量及分布导致采集图像中的扩散加权程度不同，研究结果也不一致[27,34]。有文献[35]报道b 值总数以不低于10 为佳，目前国内外研究选择b 值的数量多为4～16 不等[36]。在一项研究中，Raju 等[33]用三种模型在b 为0～850 s/mm2范围内选定信噪比多次迭代b 值分析IVIM 参数准确性，指出临床应用信噪比低于40 时，10～12 个b 值可满足准确性要求，信噪比更高时，所需b 值数目更少。Lemke 等[35]提出增加低b 值范围内的采样数可改善D*值估算的准确性，低b值设定以低于100～200 s/mm2为佳[3]，但多数研究[37,38]显示高b 值条件下的IVIM 参数D 值更具临床价值。目前关于直肠应用的b 值优化研究较少，孟闫凯等[39]认为直肠癌IVIM 技术采用b＞1500 s/mm2选取价值不明确，且高b 值变化对IVIM 参数测量的可重复性影响不明显。也有研究[40]认为b=1500 s/mm2时图像显示直肠癌病灶最佳，而b 值达2000 s/mm2时，病变与周围组织的对比度下降。Chen 等[41]研究直肠癌多b值不同组合对DWI 参数可重复性的影响，得出b值组合为0、1000 s/mm2时可重复性最佳。已有研究对不同器官的b值进行优化[42]，直肠癌此方面研究较少。

4 总结与展望

直肠癌准确分期及早期识别pCR 患者是影像分析面临的挑战，功能磁共振成像的发展提供了解决手段。IVIM 除可提供扩散信息外，还可提供组织微循环和血流的信息而无需注射对比剂，较解剖形态学更早反映病变信息，在肿瘤学的发展日渐强劲。近来IVIM 在直肠癌的应用研究多集中在IVIM 参数与组织病理学相关性评价及预测疗效上，且取得了一定成果，但由于扫描时间较长，获得参数稳定性欠佳，尚未广泛应用于临床。未来相信随着扫描参数以及后处理选择方式的优化，IVIM 序列的参数稳定性、准确率将进一步提高。另外，除IVIM外，DWI的另一衍生序列DKI成像技术可反映肿瘤微观结构异质性，IVIM与DKI联合将实现更加全面的肿瘤表征，可能成为临床直肠癌术前分期、疗效评估及预测肿瘤复发的准确依据。

作者利益冲突声明：全部作者均声明无利益冲突。