疾病适应性反应的研究进展

龙细雨，雷金艳，贾建伟，郭丽颖

(1.天津中医药大学研究生院，天津 301617；2.天津市第二人民医院中医、中西医结合Ⅰ科，天津 300192)

著名生物学家达尔文提出“物竞天择，适者生存”的自然进化法则。其中“适者生存”是指自然界的生物根据环境变化产生适应性改变，进而生存下来。同样，在感染、缺血缺氧、肥胖等疾病的发生、发展过程中，机体内环境也有着相类似的适应性表现，以提升组织的抗损伤能力或减少环境对机体的损伤，是防治疾病的重要方法。因此，近年来根据机体具有适应性的特点，采取调动机体内源性保护机制，维持自体稳态的治疗策略越来越被医学界重视。

1 适应性反应的概述

适应性反应在生物界十分常见，其本质是机体最大限度地激发多种保护机制从而发挥自身的抗病能力[1]。生理状态下，微生物与哺乳动物有机共存[2]。皮肤是一个复杂的屏障器官，通过先天和适应性免疫系统提供的复杂信号，在微生物群落与宿主组织之间形成共生关系，这种关系对于健康的皮肤是必不可少的[3-4]。健康的肺中有大量的微生物存在[5]，机体对其保持耐受性。肠道微生物被认为是宿主的关键器官，能够维持免疫系统的平衡，既对无害微生物保持耐受性，也可保护宿主免受病原体的侵害[6]。病理状态下，机体也会表现出相应的适应性反应，来发挥保护作用。

2 不同疾病的适应性反应表现

2.1 感染引起的适应性反应

感染是指细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原体侵入人体，引起的局部组织和全身性的炎症反应。感染时免疫细胞的高代谢活性常会导致血管功能障碍和耗氧量增加，造成组织缺氧。缺氧诱导因子-1а(HIF-1а)是感染时组织缺氧最重要的转录因子之一[7]，可在组织缺氧时迅速上升，调节细胞代谢，使机体适应低氧状态[8]。生长分化因子15(GDF15)是一种炎症相关的激素。LUAN等[9]观察了GDF15在细菌和病毒感染中的作用，发现GDF15在细菌和病毒感染时可被诱导出来，通过上调β-肾上腺素信号通路，影响肝脏甘油三酯代谢，以促进机体新陈代谢来适应全身性炎症，增加机体对炎症损伤的耐受性。西尼罗河病毒(WNV)是人类病毒性脑炎的重要病因。有研究[10]显示MircoRNA-155(miR-155)可限制小鼠和人类细胞中WNV的产生，减少WNV的感染，说明miR-155能够介导机体对WNV感染的适应性反应。

2.2 组织缺血缺氧引起的适应性反应

各种原因引起的血液和氧供不足均可导致相关的组织功能障碍。组织缺血缺氧能够触发多种适应性反应机制，有效改善相应的组织功能障碍。心肌、脑是最容易发生组织缺血缺氧的器官，目前有关组织缺血缺氧相关适应性反应研究也主要是围绕着这两个器官展开。

氧供需的平衡对于心功能的维持及心肌细胞的存活至关重要。心肌缺血缺氧会造成心肌功能减退、代谢紊乱、超微结构变化、细胞凋亡等损伤。但是心肌细胞可通过多种适应性反应来维持缺血缺氧状态下的生命代谢。有研究[11]发现：局部缺血的情况下，心肌细胞可释放特异性缺氧诱导因子2A，激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(Akt)信号传导途径，非依赖性诱导心肌中表皮生长因子受体1(ERBB1)的转录，进一步增强了ERBB1的表达，起到保护心肌功能的作用。δ-阿片受体(δORs)是阿片系统中的三种经典阿片受体之一，传统上认为它主要参与调节疼痛信号通路信息的传递，实际上δORs对心肌细胞存活也有着重要的作用。建立体外乳鼠心肌细胞缺氧/复氧(H/R)模型，发现δORs能够预防心肌细胞的凋亡，主要是通过细胞外调节蛋白激酶MEK/ERK1/2途径介导来发挥作用[12]。

缺血缺氧后，脑组织亦可启动多种适应性反应机制，促进神经干细胞增生且分化新的神经细胞，促进脑损伤的修复。缺血预处理可产生轻微的氧化应激，导致亚毒性水平的脂质电泳，随后激活抗氧化应激转录因子(Nrf2)，在缺血性中风发挥持久的保护神经结构和功能的作用[13]。系列研究[12,14-15]证明δORs也是脑缺氧/缺血性损伤的独特神经保护剂。脑缺氧/缺血性的急性应激期，δORs主要通过稳定离子稳态，抑制兴奋性递质释放和减弱神经元传导来保护神经元；持续的缺氧/缺血过程中，δORs则通过脑源性神经生长因子BDNF-TrkB途径保护神经元[14-16]。

2.3 肥胖引起的相关适应性反应

肥胖可导致能量代谢失调[17]，增加心血管疾病的危险，影响消化系统功能，甚至增加患癌的风险。同样，机体也可通过多种机制来适应肥胖以减少其对身体的损害。中枢神经系统在调节能量和葡萄糖稳态方面起着关键作用，瘦素是其主要参与者[18]。有研究[19-20]发现瘦素可通过多种信号转导途径以促进产生抑制食欲的α-促黑色素细胞刺激素，同时亦可抑制产生促进食欲的刺鼠相关蛋白和神经肽Y。颈动脉压力感受器通过调节AMPK/PPARα/γ途径有效抑制交感神经系统激活，减少脂肪细胞肥大，减轻体重和脂肪组织重量[21-22]。肠道菌群产生的短链脂肪酸可刺激结肠分泌抑制食欲的肠道激素肽YY和胰高血糖素样肽1，从而减少食物摄入并防止体重增加[23-24]。肥胖导致脂肪组织扩张和肝脏脂肪堆积损害了局部氧稳态，可引起组织缺氧诱导适应性反应，通过产生HIF1α以恢复氧合、组织代谢和细胞存活[25]。

2.4 其他

除了上述所提到的一些方面外，机体在其他环境条件下同样也有着相应的适应性反应。细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)是细胞内MAPK信号转导系统的重要蛋白激酶,存在于脊髓和脊神经节内，参与多种刺激的应激反应。ERK在不同条件刺激下反应也不同，热刺激可提高其水平而冷刺激则使其下降,以减少冷热刺激对机体造成的损害[26-27]。另外，饥饿刺激的适应性反应也对机体有重要作用。间歇性饥饿处理可改善亚硝酸钠导致的大鼠海马神经细丝过度磷酸化及空间学习记忆损伤[28]。吴博等[29]指出重复性“饥饿/再投喂”饲喂方式处理可降低血清总胆固醇、甘油三酯、瘦素等水平来控制大鼠高脂饮食的体重。

3 小结与展望

适应性反应发生发展机制很复杂，它是机体在感染、缺血缺氧、肥胖等因素的诱导下，产生出多种信号转导通路来抵抗这些诱因，从而能够最大限度地发挥自身抗病能力。例如，缺血缺氧条件下，机体可产生多种诱导因子介导组织器官适应缺血缺氧环境。因此，笔者认为，对于这些疾病的治疗，可根据它们相关中间介质及信号转导通路的特点采取不同手段。机体在发生感染时，体外可应用靶向药或者相关手段来诱导机体产生更多的GDF15、HIF-1а等炎症相关因子，启动相关信号通路以便机体能够适应感染环境；机体发生缺血缺氧时，体外可应用靶向药或者相关手段诱导产生δORs、Nrf2等相关介质，激活相关信号通路保护机体组织免受伤害，以便机体能够维持相关生理机能；机体在肥胖的情况下，体外可应用靶向药或者相关手段诱导产生瘦素、短链脂肪酸等相关介质，启动相关信号通路抑制食欲以便机体能够维持能量稳态。本文中还提到机体在冷热、饥饿等条件刺激下可产生保护作用，也可为临床上预防和治疗相应疾病提供参考。

综上所述，在临床防治疾病过程中，适应性反应所扮演的角色是不可或缺的。由此可见，适应性反应作为一种新的疾病治疗与预防手段具有广泛的应用前景。当然，作为疾病防治的新战略，适应性反应也有不足之处，本文中提到的大部分研究都是基于体外建模或者动物建模研究其作用机制，需要更多的体内研究或者临床研究来证实结果并进一步为临床治疗提供数据。相信随着科技的不断进步，人们能够将适应性反应灵活运用于疾病防治。