胆囊癌治疗可否迈入微创时代

吕田润 综述 李富宇 审校

（四川大学华西医院胆道外科，四川 成都 610041）

胆囊癌是消化系统第5大恶性肿瘤，胆道系统最常见的恶性肿瘤，占胆道恶性肿瘤的80%～95%[1]，世界范围发病率约2/100 000[2]。随着全世界范围胆囊结石发病率的攀升，胆囊癌的发病率随之增加。由于早期缺乏特异性症状，部分病例发现已处于晚期。据报道，胆囊癌病人5年生存率不到5%[3]。根治性切除是唯一可能治愈胆囊癌的方法[4]。在达到R0切除的前提下，病人5年生存率为21%～69%，而对于无法根治性手术的病人，5年生存率几乎为0[1]。对于Tis和T1a期的胆囊癌病人，腹腔镜胆囊切除术可达到根治性切除效果，术后5年生存率可达100%[5]。对T1b以及更晚期的胆囊癌病人，根治性切除术通常需行胆囊切除、肝部分切除及局部淋巴结清扫，必要时联合肝外胆管切除，甚至行肝胆胰联合切除及血管的切除与重建[6]。

近年，随着微创技术的发展、手术技术的提高以及经验的积累，微创手术在越来越多的肿瘤根治中验证其优越性，逐渐成为重要的常规术式之一。但微创手术在胆囊癌中的应用开展较晚，明显落后于胃肠、肝脏和胰腺肿瘤，其原因在于早期胆囊癌腹腔镜手术效果令人悲观，较高的切口部位复发转移率，气腹建立所致腹腔内广泛播散的疑问，相对较难达到开腹根治水平的R0切除，使胆囊癌微创根治术一直处于探索阶段，未得到广泛应用。笔者就腹腔镜胆囊癌根治术以及机器人胆囊癌根治术的现状分析相关结果，对未来胆囊癌治疗能否迈入微创时代进行讨论。

腹腔镜胆囊癌根治术所面临的争议

理论上，微创手术为手术医师提供放大的更清晰视野，使外科医师在操作中更精准地分离、切除肿瘤，手术更精准和精细，同时小切口可减少内脏器官的暴露，降低术后感染和相关并发症发生率。同时，极大地降低人体应激反应，促进早期下床活动、恢复胃肠蠕动，从而缩短住院时间以及避免卧床相关并发症的发生[7-8]。然而，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)的最新指南[9]仅肯定腹腔镜探查的价值，对于腹腔镜胆囊癌根治依然未明确表明其意义与价值。我国中华医学会胆囊癌诊断与治疗最新指南指出，对于腹腔镜探查明确诊断的T3～4期胆囊癌病人不推荐行腹腔镜根治术[10]。目前，腹腔镜胆囊癌根治术面临以下争议：①腹腔镜胆囊癌根治是否可达到开腹根治的效果；②切口部位复发转移以及气腹建立所导致的“烟囱效应”是否会阻碍腹腔镜手术的开展。

腹腔镜胆囊癌根治技术的可行性

由于胆囊癌毗邻肝脏，且胆囊本身缺乏黏膜下层，因此胆囊癌容易发生肝脏侵犯。对于Tis以及T1a期胆囊癌，单纯胆囊切除术可取得满意疗效[5,11]，T1b、T2以及更晚期胆囊癌，需联合肝脏局部或更大范围切除。

目前已有较多研究从手术的安全性与可行性方面对腹腔镜肝切除与开腹肝切除进行对比。Liu等[12]研究发现，腹腔镜肝脏切除相较于开腹手术中出血量较少(P＜0.05)、术后并发症较少(P＜0.05)、术后住院时间较短(P＜0.05)，R0 切除率(P=0.27)以及肝脏切缘阴性率方面(P=0.42)差异无统计学意义。该研究共274例腹腔镜肝切除，着重研究腹腔镜行解剖位置较复杂的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝切除。最终研究结果表明，腹腔镜肝切除可取得与开腹肝切除同等效果。Wei等[13]研究384例行腹腔镜肝切除病人，就腹腔镜肝切除在肝内胆管癌根治中的应用与常规开腹手术比较。对比开腹组，腹腔镜组R0切除率较高(P=0.008)，但腹腔镜组行大范围肝切除病人比例较低 (P＜0.000 1)，所切除的肿瘤标本体积较小(P=0.007)，腹腔镜与开腹组术后并发症以及术后远期生存差异无统计学意义(P＞0.05)。以上研究结果表明，腹腔镜肝切除目前在技术上已趋于成熟，可达到与开腹肝切除相同的根治性切除效果。此外，对于解剖位置较复杂的Ⅰ、Ⅳa、Ⅶ、Ⅷ段肝脏，腹腔镜切除同样安全、可行。基于此，腹腔镜胆囊癌根治术中所涉及的肝切除技术是成熟的，不会阻碍腹腔镜胆囊癌根治术的开展。然而，目前绝大多数研究报道主要为肝脏楔形切除以及Ⅳa+Ⅴ段切除，仅少数研究报道T3期病人成功行大范围肝脏切除[14-15]。

此外，腹腔镜手术中淋巴结清扫数目以及R0切除水平同样是衡量能否达到开腹根治性切除标准的关键因素。美国癌症联合委员会 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)最新指南要求对于T1b及更晚期的胆囊癌病人，术中至少应清扫6枚淋巴结[16]。Hamad等[17]的研究结果发现，腹腔镜组(873例)与开腹组(1 141例)在术中至少清扫6枚淋巴结的病人占比差异无统计学意义 (25.4%比29.3%，P=0.1)，其他研究也证实腹腔镜胆囊癌根治术与开腹胆囊癌根治术可获得相似的淋巴结清扫效果[15,18-22]。以上研究为腹腔镜胆囊癌根治术中在淋巴结清扫的可行性提供支持，并随经验积累及技术操作规范，腹腔镜淋巴结清扫可达到同样或接近开腹根治性切除的效果。关于腹腔镜根治术R0切除率，Hamad等[17]的研究结果发现，腹腔镜组R0切除率显著高于开腹组(83.5%比79.4%，P＜0.001)。该结果与其他研究结果类似，进一步验证腹腔镜胆囊癌根治达到开腹根治R0切除的同样效果[15,19,21,23-25]。此外，腹腔镜胆囊癌根治中所涉及的胆管切除、胆肠吻合技术，已有较大宗的研究证明其在腹腔镜胰十二指肠切除术中的常规应用[26]。腹腔镜胆囊癌根治开展所需的技术趋于成熟。综观研究发现，绝大多数病人为T1、T2及部分T3早期。因此，腹腔镜胆囊癌根治在≤T2期和少部分T3早期可达到开腹手术的标准。T4期目前不适合微创治疗，腹腔镜胆囊癌根治能否达到开腹手术的标准需积累经验，以及病例对照研究，甚至随机对照研究来进一步验证。而且，T4期开腹根治也有一定争议。

切口部位复发转移及“烟囱效应”

1978年，Döbrönte等[27]首次报道腹腔镜治疗卵巢癌后发生切口部位复发的病例。此后关于腹腔镜相关的切口部位复发转移报道逐渐增多。有研究认为，切口部位复发转移的主要可能机制有免疫反应、气腹的建立、切口污染以及手术方式的影响[28]。最早关于腹腔镜胆囊癌根治的研究报道47%切口部位复发率[29]。然而随着手术技术设备的发展、微创手术经验的积累以及手术操作的逐步规范，2000年至2014年，切口部位转移复发率下降到10%。相比而言，开腹手术组的切口复发转移率7%，差异并不明显[30]。对早期报道高切口部位复发率原因进行分析。结果提示，早期高切口复发率及腹腔转移率主要与腹腔镜术中胆囊破裂、胆汁流出有关，而与采用的手术方式无关。开腹手术技术不规范，同样可造成胆囊破裂以及术后切口和腹腔转移。目前已有研究证明，术中胆囊破裂是术后切口部位复发转移的独立危险因素，切口部位播散转移率在胆囊破裂的情况下较无胆囊破裂增加2倍多[31]。回顾性和前瞻性研究表明，预防性切除切口组织无预防价值[32-33]。因此，预防术中胆囊破裂是降低术后复发率及提高术后生存率的关键。许多研究者建议术中谨慎、规范操作以免胆囊破裂，并常规用取物袋提取标本，以免切口部位转移和降低胆汁流出所导致的腹腔转移发生率。Jang等[25]对55例T2期病人行腹腔镜胆囊癌根治术。术后结果显示，在中位随访35.2个月内无切口部位复发转移。关于“烟囱效应”，目前无确凿证据表明气腹可增加腹腔种植转移率。任何腹腔镜肿瘤手术均有CO2的“烟囱效应”。同样具有腹膜转移特性的卵巢癌、胰体尾癌腹腔镜手术研究均未证实，“烟囱效应”增加腹腔内转移率。目前，切口部位的复发转移以及“烟囱效应”所致腹腔内转移是否真正可排除，尚缺乏针对性大型对照研究来进一步证明。

腹腔镜胆囊癌根治研究结果分析

因早期较高的切口部位复发转移率，以及建立气腹而导致腹腔内广泛转移，腹腔镜胆囊癌根治一直被认为是胆囊癌治疗的禁忌证。因此，较其他消化道恶性肿瘤，腹腔镜胆囊癌根治术起步晚、发展缓慢。近年，随着腹腔镜手术在肝脏、结肠直肠恶性肿瘤的成功应用，以及腹腔镜胰十二指肠的常规开展，越来越多应用于腹腔镜胆囊癌根治。

总体来讲，关于腹腔镜胆囊癌根治的研究在逐渐增加，但与其他肿瘤的相关研究相比，尚不足以形成指导性结论。对PubMed、the Cochrane Library以及EMBASE等数据库进行检索，一共检索到6篇样本例数较多、病理分期较晚的腹腔镜胆囊癌根治文献[15,19,21,23-25]。共403例病人行腹腔镜胆囊癌根治术，T1～2期 235 例，T3期 168 例，无 T4期病例的报道。

胆囊癌腹腔镜根治术疗效分析，Agarwal等[23]在2015年发表第1篇样本量较多、病理分期较全面的研究。共24例病人接受腹腔镜胆囊根治术，其中，AJCCⅠ期3例，Ⅱ期10例，Ⅲ期11例。另46例行开腹胆囊癌根治术。所有病人均R0切除。腹腔镜组的中位手术时间(270 min比240 min)和出血量(200 mL比275 mL)与开腹组差异有统计学意义(P＜0.05)。然而，在术后并发症(12.5%比17.4%)、TNM分期(AJCCⅠ期3例比5例，Ⅱ期 10例比10例，Ⅲ期 11例比31例)、中位淋巴结清扫数(10枚比11枚)和术后住院时间(5 d比5 d)方面，两组差异无统计学意义(P＞0.05)，两组均无围术期死亡病例。中位随访时间为18个月(6～34个月)，腹腔镜组1例和开腹组3例复发，无一例切口部位复发转移。随访两组术后总生存率差异无统计学意义(96%比93%，P＞0.05)。同年，Itano等[24]也报道30例T2期腹腔镜与开腹根治的胆囊癌病人，其中腹腔镜组16例，开腹组14例。所有病人术后病理检查均证实达到R0切除。腹腔镜组和开腹组在术后并发症 (1例比3例)、淋巴结清扫数 (12.6枚比10.2枚)和平均手术时间(309 min比324 min)方面差异无统计学意义(P＞0.05)。然而，腹腔镜组的平均出血量(104 mL比584 mL)和术后住院时间(9.1 d比21.6 d)显著低于开腹组(P＜0.05)。腹腔镜组无中转开腹，无围术期死亡。平均随访37个月，开腹组4例复发，而腹腔镜组无复发。两组的总生存期和无病生存期差异无统计学意义(P＞0.05)。以上两项研究早期病例数相对较多，表明腹腔镜胆囊癌对于T1、T2及部分T3期病人，可达到开腹根治相似的效果。腹腔镜组术后并发症发生普遍较少，恢复较快。2019年，Feng等[19]再次得到相似结论。研究41例腹腔镜胆囊癌根治病人(T119例，T214例，T38例)，61例开腹病人 (T113例，T232例，T316例)。无术中中转开腹。发现开腹组淋巴结转移病人(26例比 7 例)、术后住院时间[(11±5)d 比(5±3)d]、较晚 T 分期所占比例明显高于腹腔镜组(P＜0.05)。然而,在术中出血量[(358±390)mL 比(386±391)mL]，手术时间[(137±92)min比(168±51)min]，淋巴结清扫数[(5±3)枚比(5±3)枚]，R0切除率(80.5%比77.0%)，术后发生并发症病人(3例比6例)以及术后远期生存方面，腹腔镜组与开腹组差异无统计学意义(P＞0.05)。中位随访时间为 12(2～93)个月，腹腔镜组12例和开腹组10例发生复发转移。开腹组与腹腔镜组中各2例(P=1.00)发生切口部位复发转移。两组术后5年生存率差异无统计学意义(51.9%比55.7%，P＞0.05)。以上研究表明对于Tis～T2期的胆囊癌病人，腹腔镜手术可达到开腹手术的远期效果，并不增加切口部位复发转移的风险。此外，腹腔镜组与开腹组相比，术后康复较快、并发症发生较少。

Jang等[24]研究胆囊癌腹腔镜根治术疗效，结果显示，腹腔镜(55例)与开腹(44例)根治手术的T2期病人，其手术时间[(231.0±95.2)min 比(252.5±76.1)min]，术中出血量[(225.1±328.6)mL 比 (310.5±260.9)mL]， 淋巴结清扫数[(7.6±3.4)枚比(9.9±6.8)枚]，术后并发症发生例数(7 例比6例)以及5年总生存率(73.1%比65.7%)方面差异无统计学意义(P＞0.05)。然而，开腹组的术后住院时间更长[(9.5±4.8)d 比(5.8±5.3)d，P＜0.001]。 中位随访 35.2(3～139)个月，腹腔镜组无一例复发。腹腔镜组与开腹组T2N0或T2N1期病人，术后总生存率差异无统计学意义 (T2N0：P=0.09；T2N1：P=0.58)。该研究表明，T2期胆囊癌病人腹腔镜根治完全等同或接近开腹根治的效果。

Dou等[15]研究32例(Tis～T2期 16例，T3、T4期 16例)腹腔镜胆囊癌根治术和31例(Tis～T2期9例，T3、T4期22例)开腹胆囊癌根治术。1例腹腔镜病人因严重术中出血中转开腹。与开腹组相比，腹腔镜组术后住院时间较短 [(11.03±0.99)d 比 (14.35±1.11)d，P=0.028]， 术中出血量较少[(267.20±47.07)mL 比 (502.60±69.70)mL，P=0.007]。 在手术时间[(252.40±22.46)min 比(281.90±16.32)min]，淋巴结清扫数[(7.50±0.49)枚比(8.16±0.65)枚]，胆管切缘阳性率(9.4%比25.8%)，术后并发症发生率(33.3% 比 39.1%)和1年总生存率 (72.91%比47.82%)，差异无统计学意义 (P＞0.05)。两组均无围术期死亡病例。该研究再次表明，对于T1、T2及部分T3期病人，腹腔镜胆囊癌根治可达到开腹相似的效果和相似的术后近期生存率。

对胆囊癌疗效分析如下。2020，年AlMasri等[21]根据美国国家癌症数据库(National Cancer Data Base，NCDB)发表迄今为止最大宗的腹腔镜胆囊癌根治研究的报道。680例胆囊癌根治病人包括235例腹腔镜根治，其中AJCCⅠ期24例，Ⅱ期78例，Ⅲ期133例；445例开腹根治，其中AJCCⅠ期29例，Ⅱ期114例，Ⅲ期302例。该研究AJCCⅢ期的病人(133例)也最多。结果发现，开腹组淋巴结清扫数 [(6.7±13.5)枚比(6.5±14.6)枚，P=0.914]，R0 切除率(80%比 84%，P=0.278)，术后 30 d内(P=0.966)以及 90 d内死亡率(P=0.271)与开腹组差异无统计学意义。然而腹腔镜组中位生存期显著高于开腹组(39个月比26个月，P=0.048)。上述诸多研究结果都表明，腹腔镜的围术期疗效和远期疗效并不逊于开腹，但对于较晚期的T3、T4期病人，腹腔镜胆囊癌根治术需在特别筛选的病人中开展。

以上研究表明，对于T1、T2以及部分T3期病人，初次腹腔镜胆囊癌根治可达到或接近开腹根治的效果。此外，腹腔镜组术后普遍恢复较快，并发症发生率较低。但不可否认，对于T3及T4期病人，腹腔镜胆囊癌根治术效果以及术后远期疗效仍有待广泛商讨，及较大型的病例对照研究进一步验证。因此，笔者建议腹腔镜胆囊癌根治目前应局限于T1、T2期，并在腹腔镜手术经验丰富的医学中心尝试性开展，重点探讨和规范手术流程、优化手术步骤，并进行远期疗效对比。

机器人辅助胆囊癌根治术

自从达·芬奇机器人问世以来，有机器人辅助的胆囊癌根治术(robotic radical cholecystectomy，RRC)的研究报道。与传统腹腔镜手术比，机器人辅助手术可提供三维影像。此外，对于外科医师有很多优点，如提高手术的灵活性、消除生理性震颤以及高度精准的手术[34-35]。

笔者共检索到6篇机器人胆囊癌根治的文献[36～41]。73例病人RRC，其中53例(72.6%)术前胆囊癌，20例(27.4%)意外胆囊癌。有46例肝切除 (63.0%)，62例淋巴结切除(84.9%)。手术时间、术中出血量和术后住院时间分别为95～710 min、10～700 mL 和 2～12 d。 共 7 例(11.9%)发生术后并发症，其中4例(6.8%)轻度，3例(5.1%)重度。4项研究报道R0切除率，平均96.8%(81.8%～100%)。值得注意的是，2项研究接近100%的R0切除率，而另一项研究达到81.8%。有4项研究报道肿瘤病人病理分期，所有病人均为T3期，无T4期。无围术期死亡病人。

最大宗的对比性研究纳入27例 (Tis～T15例，T218例，T34例)行RRC的病人，并匹配70例行开腹胆囊癌根治术[40]。机器人组27例(100%)全部R0切除，开腹组67例(95.7%)R0切除。机器人组4例(14.8%)转为开腹手术。与开腹组相比，机器人组的中位手术时间较长(295 min比200 min,P＜0.001)，中位术中出血量(200 ml比 600 mL)、术后住院时间(4 d比5 d)和发生术后并发症病人(1例 比 15例)少于开腹组(P＜0.05)。两组病人中位淋巴结清扫数差异无统计学意义(10枚比9枚，P=0.408)。中位随访时间9(1～46)个月，机器人组25例生存。术后机器人组2例复发，开腹组12例复发。显示机器人胆囊癌根治术安全、可行，至少近期与开腹组相似效果。

综上所述，对于腹腔镜胆囊癌根治术，在T1、T2及部分T3期早期病人中相对容易达到开腹手术的解剖学标准，在快速术后康复的同时，术后远期疗效与开腹手术接近，展现较好前景。就机器人胆囊癌根治术而言，尽管已展现一定的应用前景，但考虑到目前尚缺乏大宗研究的报道论证，尚无法得出结论。