胆囊癌辅助治疗的研究进展

蔡 晨 综述 龚 伟 审校

（上海交通大学医学院附属新华医院普外科 上海市胆道疾病研究重点实验室上海市胆道疾病研究中心 上海交通大学医学院胆道疾病研究所，上海 200092）

胆囊癌是胆道系统常见的恶性肿瘤之一，发病率居消化道恶性肿瘤第6位[1-2]。胆囊癌的显著特征是恶性程度高、预后极差，总体5年生存率＜5%[3]。尽管目前对于胆囊癌的发生机制尚未完全阐明，但已证实其有明确的发病危险因素，如胆囊结石、胆囊息肉样病变、胆囊慢性炎症、胆道感染、糖尿病及肥胖等[4]。胆囊癌的发病率呈现明显的地区差异，亚洲及拉丁美洲发病率明显高于世界其他地区。胆囊癌高发病率国家为智利、波兰、韩国、日本、印度北部、尼泊尔等，其中以智利发病率(女性约27/10万)最高[5]。胆囊癌因发病隐匿，缺乏早期诊断方法，故大多数病人发现时即为晚期，仅19%左右的病人有根治性手术机会[6]。随着对胆囊癌生物学行为研究的不断深入，手术联合辅助治疗的多学科治疗手段在改善胆囊癌预后方面发挥重要作用。本文综述现阶段胆囊癌辅助治疗方面的发展现状。

化 疗

由于缺乏大样本、多中心的胆囊癌化疗药物临床试验报道，故相对于其他恶性肿瘤，胆囊癌目前缺少疗效显著的化疗药物和系统、标准的化疗方案。但随着近年来众多临床研究的开展，目前已有一些令人鼓舞的结果相继报道，为临床治疗提供高质量的决策指导依据。

一、术前新辅助化疗

近年印度开展的一项回顾性研究评估胆囊癌术前新辅助化疗的获益程度。结果显示，T3、T4期胆囊癌病人新辅助化疗的反应率和临床缓解率分别是52.5%和70.0%，治疗后能根治性切除的病人为41.2%，且术后整体生存时间较非手术病人明显提高 (49个月比7个月，P=0.000 1)[7]。英国开展的ABC-02临床研究是目前针对胆道系统肿瘤规模最大的多中心Ⅲ期临床研究，包括局部进展或转移的胆管癌、胆囊癌和壶腹癌共410例。结果证明吉西他滨联合顺铂方案在进展期胆囊癌的效果显著[8]。该研究结论确定GP方案为胆囊癌一线化疗的金标准。临床可尝试利用此方案为胆囊癌新辅助化疗策略。总体而言，胆囊癌新辅助化疗的临床试验非常有限，且缺乏前瞻性随机对照试验，故新辅助化疗的治疗效果目前尚缺乏高质量临床研究结果支持，缺乏获益程度及用药方案的共识。

二、术后辅助化疗

2019年CSCO胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识指出，基于英国BILCAP的Ⅲ期临床研究结果表明，肌层浸润性胆囊癌病人的术后辅助化疗方案推荐口服卡培他滨6个月[9-10]。一项日本的多中心试验比较单纯手术与手术结合术后辅助化疗，2个疗程的丝裂霉素C和输注氟尿嘧啶，之后长期口服氟尿嘧啶。结果显示辅助化疗组的5年生存率显著提高(26%比14%)。然而，按照手术类型分层时，术后辅助化疗仅对非根治性切除病人，才显示有明显的临床获益(9%比0，P=0.02)，而对于根治性切除病人，差异无统计学意义(46%比 31%，P=0.15)[11]。 此外，法国 PRODIGE-12/ACCORD-18的Ⅲ期临床试验亦未能证明术后辅助化疗的获益。该试验随机分配196例胆道恶性肿瘤(胆囊癌占19%)已切除者6个月的吉西他滨联合奥沙利铂化疗方案或单纯随访监测。在中位随访47个月时，辅助化疗组未能显著提高无复发生存率和总生存率(化疗组和监测组的3年生存率：60%比65%)，且复发后试验组反而有更差的生存率(8.0个月比15.2个月，P=0.06)[12]。尽管缺乏高质量证据支持术后辅助治疗，部分Ⅱ期临床研究结果及专家共识仍建议胆囊癌病人术后应用卡培他滨、吉西他滨或氟尿嘧啶类单药，或吉西他滨联合奥沙利铂、替吉奥等化疗方案。

三、晚期胆囊癌的辅助化疗

多项临床研究结果表明，对于晚期不可切除胆囊癌病人行辅助化疗有助于延长生存时间。吉西他滨联合顺铂是晚期不可切除胆囊癌一线治疗的标准化疗方案，尤其适用于无高胆红素血症的病人。基于英国ABC-02多中心Ⅲ期随机对照研究，吉西他滨联合顺铂组相比于吉西他滨单药组，中位总生存期(11.7个月比8.1个月)和中位无进展生存期(8个月比5个月)均有明显延长[8]。此外，吉西他滨联合顺铂组的肿瘤控制率显著提高(81.4%比71.8%，P=0.049)，两组的不良反应无明显差异。日本FUGA-BT(JCOG1113)多中心Ⅲ期随机对照试验结果表明，吉西他滨联合替吉奥(S-1)疗效不劣于相同剂量吉西他滨联合顺铂方案，前者较后者恶心、呕吐、腹泻等不良反应发生率略低，故可作为晚期胆囊癌的一线化疗方案[13]。一项纳入40例胆囊癌病人的Ⅱ期多中心临床试验，比较在吉西他滨基础上联用氟尿嘧啶/亚叶酸钙的效果是否优于吉西他滨单药。结果显示，单药治疗组和联合治疗组的部分缓解率分别为22%和36%，中位进展时间分别为3.4个月和4.1个月，差异无统计学意义[14]。此外，目前许多Ⅱ期临床试验结果也为胆囊癌姑息性化疗提供不少一线化疗方案之外的备选，其中包括吉西他滨联合卡培他滨、卡培他滨联合顺铂、奥沙利铂联合卡培他滨、奥沙利铂联合氟尿嘧啶等[15-20]。不少研究探索三药联用在胆囊癌化疗中的安全性和有效性，如吉西他滨+顺铂+紫杉醇、奥沙利铂+伊立替康+替吉奥等方案，延长病人的总体生存率都有不同程度优势[21-22]。

放 疗

放疗以往多应用于不可切除、转移性胆囊癌或R1切除病人术后的姑息治疗。随着放疗领域的设备创新和技术发展，放疗在胆囊癌辅助治疗中的应用也随之增加。

近年，不少回顾性研究评估放疗对胆囊癌病人生存获益的影响。一项收录6个美国国家癌症治疗中心112例胆囊癌病人的研究结果发现，单纯手术组与放疗组的5年生存率(49.7%比52.5%，P=0.20)差异无统计学意义[23]。Mojica等[24]分析登记在美国SEER数据库中3 187例胆囊癌病人信息。结果表明，辅助放疗病人的中位生存期为14个月，而未放疗病人的中位生存期为8个月(P＜0.001)，并在局部扩散和肿瘤浸润肝脏的病人中放疗相关生存获益更明显。同样，Hyder等[25]分析美国SEER数据库中5 011例胆囊癌切除术的病人，通过倾向评分匹配法比较单纯手术组与手术联合放疗组的疗效。结果发现，手术联合放疗与短期生存获益相关，有效延长病人中位生存期(18个月比 11个月，P＜0.001)和1年生存率(68.2%比 58.0%，P=0.03)，但手术联合放疗反而与较差的5年生存率相关。

尽管目前单纯放疗对于病人获益尚有争议，但放、化疗结合的胆囊癌辅助治疗策略在不少研究中呈现出良好的治疗效果。一项研究分析了美国国家癌症数据库登记的4 775例胆囊癌病人信息。结果显示辅助放、化疗的T3或淋巴结阳性肿瘤病人有早期生存获益，但随访5年后生存获益与单独化疗组接近，提示辅助放、化疗可能仅对局部晚期胆囊癌病人有短期生存获益[26]。Hoehn等[27]的研究也表明，辅助放、化疗与淋巴结阳性的胆囊癌以及淋巴结状态未知的T2、T3胆囊癌病人的生存期延长相关。另一项系统评价结果显示，辅助放、化疗明显延长胆囊癌病人总体生存期(27个月比13个月，P=0.004)[28]。综上所述，胆囊癌在放、化疗联合方案上显示一定的治疗优势和应用前景。随着更先进的放疗技术和更多放、化疗联合方案的发展，以及更多高质量随机对照研究的开展，未来有更多且更有效的治疗策略在晚期胆囊癌及化疗耐药病人中应用。

靶向治疗和免疫治疗

凭借胆囊癌生物学研究的不断深入，新型分子靶向药物不断涌现，进入临床试验阶段及临床应用阶段。对于适合分子靶向治疗或免疫治疗的进展期胆囊癌病人，目前研究证据推荐可进行错配修复缺陷或微卫星不稳定性的靶向检测，以及特定分子改变的靶向检测，以期指导进一步的靶向治疗[29]。法国MOSCATO-01前瞻性临床试验纳入34例胆道恶性肿瘤病人，进行新鲜冷冻组织的高通量分子筛查。23例中识别可供靶向治疗的分子学异常改变，其中18例接受靶向治疗。结果表明，中位无进展生存期为5.2个月，6例出现客观缓解，1例完全缓解，一定程度反映靶向治疗的潜在优势[30]。

在靶向治疗联合化疗方面，国内一项纳入77例胆囊癌病人的回顾性研究报道PD-1抑制剂加化疗的中位总体生存期为14.9个月，明显长于PD-1抑制剂单药治疗的4.1个月(P=0.001)和单纯化疗的6.0个月(P=0.011)，且抗PD-1联合治疗组和单纯化疗组的3级或4级治疗相关不良事件相似(34.2%比36.8%)[31]。此外，国内开展的另一项单臂Ⅱ期临床研究结果表明，卡瑞利珠单抗(camrelizumab)联合GEMOX方案，54%的病人有客观反应，35%的病人疾病稳定，8%的病人肿瘤进展。其中中位无进展生存期和中位总体生存期分别是6.1个月和11.8个月[32]。

免疫检查点抑制剂作为胆囊癌辅助治疗手段也有许多探索。目前积累初步的实验证据，但已报道的研究数量有限且缺少多中心随机双盲试验报道。一项美国开展的多中心单臂Ⅱ期临床研究纳入54例胆道肿瘤病人。结果显示纳武单抗(nivolumab)单用的客观缓解率11%，疾病控制率50%，中位无进展生存期和中位总体生存期分别是3.68个月和14.24个月，中毒性反应发生率低，有较好的耐受性，且肿瘤中PD-L1表达量与无进展生存期延长呈正相关[33]。

总结与展望

胆囊癌作为发病相对较少但预后极差的恶性肿瘤类型，目前辅助治疗仍无统一标准方案。故亟需更多的高质量临床研究来探讨现有治疗方案的有效性和生存获益，期待疗效确切且不良反应低的新型抗肿瘤药物进入临床应用阶段。

胆囊癌辅助治疗进展相对有限，原因有多方面。多数已发表的研究规模较小，局限于回顾性研究，缺少大样本多中心随机对照研究证据。此外，绝大部分研究都以胆道肿瘤作为研究主体，故纳入的病人为异质性，包括胆囊癌、胆管癌病人，甚至有研究包括肝癌病人。这些受试者对辅助治疗的反应各异，故所得的研究结论缺乏胆囊癌的特异性。

目前有不少胆囊癌相关辅助治疗的Ⅲ期临床研究正在进行。如有更多符合条件的病人参与评估新型治疗策略的临床试验，将有助于产生高质量临床研究结果，为胆囊癌辅助治疗提供基于循证医学证据的高级别决策依据。胆囊癌的辅助治疗尚有许多未知的领域，值得广大临床医师和科研工作者积极探索，为胆囊癌病人提供规范有效及个体化的治疗模式，带来生存时间获益，提高生活质量。