外科治疗胆囊息肉：争议与对策

吴 钢， 蔡 端

（复旦大学附属华山医院普外科，上海 200040）

胆囊息肉(gallbladder polyp,GBP)是从胆囊壁向腔内突出、非结石性隆起物的统称。全世界成人GBP的患病率为0.3%～12.3%，其中约5%具有恶性潜能或是恶性的，即肿瘤性(真性)GBP[1]。随着超声检查技术的广泛应用，GBP的检出率越来越高，其临床、病理特点和手术时机的选择得到深入研究。尽管GBP较常见，但由于不同的GBP病因、病理和生物学特性差异巨大，目前对于GBP的影像学检查鉴别诊断仍较困难，且治疗上还缺乏公认的循证医学指南或共识，因此导致外科手术的指征和时机存在较大的争议和不确定性。尤其是与恶性GBP高危因素相关的数据大多是通过小样本回顾性观察研究确定。这些结果涉及的病例数有限，可能存在偏倚。因此，GBP外科治疗徘徊于过度治疗与治疗不足之间[2]。

影像学检查在鉴别诊断中的作用

GBP按病理性质分为非肿瘤性息肉，即假性息肉(包括胆固醇性息肉、炎性息肉、胆囊腺肌症等)，和肿瘤性息肉，即真性息肉 (包括早期胆囊癌、腺瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、血管瘤和神经纤维瘤等)[3]。GBP诊治的关键是通过影像学检查鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉，为早期诊断和治疗GBP恶变及早期胆囊癌提供依据，同时减少过度治疗。随着超声检查技术的广泛应用，GBP的检出率越来越高。超声检查以其良好的对比度、空间分辨率和实时成像能力，已成为诊断GBP首选的影像学检查手段。超声检查分为经腹超声(transabdominal ultrasound,TAUS)和内镜超声(endoscopic ultrasonography，EUS)。在二维灰阶超声 (two-dimensional gray scale ultrasound，2D-US)的基础上，高分辨率超声(high-resolution ultrasound,HRUS)、 三维超声(three-dimensional ultrasound,3D-US)、多普勒超声(Doppler ultrasound)和超声造影(contrast enhanced ultrasound,CEUS)检查等进一步提高了诊断GBP的能力。TAUS检查诊断GBP的灵敏度和特异度分别为 0.84(95%CI：0.59～0.95)和 0.96(95%CI：0.92～0.98)[4]。CEUS检查可准确识别器官或肿瘤微循环，提高鉴别GBP性质的能力，被认为是常规超声和CT、MRI等其他横断面成像方法的有益补充。在GBP良、恶性的判断上，CEUS检查的准确率(92.6%)与增强CT检查相当(91.9%)[5]。EUS检查能提供高分辨率超声图像，通过内镜更接近目标组织，同时又可实时扫描，提高内镜和超声检查的诊断水平[6]。

但超声检查依赖于操作者对影像的判读，且受设备、超声技术、气体、钙化、绷带或敷料，以及病人的体质量指数、体位等多因素影响。鉴别GBP的局限性如下：①当病灶充满胆囊腔时，无法鉴别静止性胆泥与GBP，或鉴别胆囊壁增厚与恶性GBP；②胆囊黏膜皱褶、胆泥或小结石侵入胆囊壁时，易误诊为GBP[6-7]；③肿瘤性与非肿瘤性GBP之间的微血管结构模式存在重叠，限制CEUS检查的鉴别能力；④当胆囊壁结构无破坏及局部侵犯时，影像学检查往往无法可靠地鉴别良、恶性病变；⑤对直径＜10 mm病变的敏感性明显低于直径≥10 mm病变[8]。French等[9]将胆囊切除标本病理学检查结果与传统超声检查比较，发现超声检查仅能识别约50%的GBP。

尽管非侵入性影像学检查提供鉴别诊断的重要线索，诊断GBP性质的金标准仍是病理检查。超声引导下经皮经肝细针穿刺活检对胆囊占位性病变诊断，以及EUS引导下细针穿刺在胆囊癌的早期诊断中均取得良好的效果[10-11]。但上述两种方法仅适用于较大的肿块性病变及局灶性或弥漫性胆囊壁增厚。鉴于操作较复杂、对器械及操作者的要求高、有创性和并发症发生较多等原因，目前并未将上述两种方法作为诊断GBP的常用手段，特别是较小的GBP并无必要[12-13]。

肿瘤性息肉的高危因素

一、GBP的体积

Park等[14]分析180例GBP行腹腔镜胆囊切除术(laparoscopic cholecystectomy,LC)的病理检查结果，在76例直径＜10 mm的GBP中仅1例为恶性。Wiles等[15]对10篇文献1 958例GBP荟萃分析结果显示，43例肿瘤性息肉中20例为恶性，其中7例息肉直径＜10 mm。由此可见，当息肉直径＜10 mm时，恶性可能性虽低，但确实存在。因此，有学者建议切除直径≥8 mm的GBP[16-17]。有研究根据良、恶性两组受试者的ROC曲线，认为直径14.5 mm是预测恶性肿瘤的最佳点[18]。另一项研究发现，恶性息肉组术前超声检查息肉[中位直径14(9～30)mm]明显大于非恶性组[中位直径10.4(1.9～45.0)mm](P＜0.001)。利用ROC曲线，考虑到预测恶性息肉的敏感性和特异性，直径12 mm可能是良、恶性息肉的合理界限[19]。目前大量的Ⅲ级研究报告认为，直径≥10 mm的GBP发展成恶性肿瘤的风险增加[2]。直径≥10 mm的息肉比＜10 mm的恶变风险高24.2倍[20]。

一项Logistic混合效应模型分析研究，根据直径将息肉分为 4 类：0～5 mm、6～10 mm、11～15 mm和16～20 mm，恶性肿瘤风险的差异有显著统计学意义。进一步bucket分析和累积大小分析显示，随着息肉体积增加，恶性肿瘤的概率显著上升。虽然使用较小的息肉直径截取值可降低假阴性率，但假阳性率则相反，较小的截取值将导致不必要的手术增加。综合假阴性率和假阳性率这两个指标获得的最佳息肉直径截取值在10 mm附近。该研究发现84.7%的恶性息肉直径≥10 mm，15.3%的恶性息肉直径＜10 mm[2]。尽管直径10 mm的息肉是基于体积的最佳手术阈值，但由于其中等度的诊断准确性，并不足以表明直径≥10 mm GBP手术治疗的必要性[21]。

二、GBP的生长速度

生长速度是最近两次随访检查的息肉直径差(单位：mm)除以检查时间间隔(单位：月)计算得到。《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》将生长速度每6个月＞3 mm定义为息肉快速增大[22]。在每月0.6 mm的截取水平上，阴性预测值90.9%较高，每月＜0.6 mm的直径变化与较低的肿瘤发生率有关，这可能有助于减少不必要的手术或频繁的随访。

三、与肿瘤性息肉相关的其他因素

①GBP合并胆结石是肿瘤性息肉危险因素。②如病人＞50岁，恶性肿瘤的概率增加11.83倍[2]。但是，Park等[20]对1 558例的研究未发现肿瘤组与非肿瘤组的平均年龄存在显著差异。③单发息肉的恶性概率明显高于多发息肉，但良性胆固醇性息肉多为单发(62%～68%)。单发息肉增加2.05倍的恶性概率。④无蒂息肉与恶性肿瘤有显著相关性，恶性概率增加7.32倍[2]。

综合评分系统对筛选肿瘤性息肉高危人群的作用

由于缺乏前瞻性随机对照研究，GBP的术前鉴别诊断往往较困难。因此，外科医师难以决定是否手术和选择手术时机。制定基于临床特征和超声影像检查等参数的术前评分系统，以期提高筛选肿瘤性GBP的能力。Choi等[6]将直径5～15 mm息肉的相应胆囊壁层次结构(存在：0分，消失：6分)；回声类型(强回声：0分，均匀强回声：1分，均匀等回声：2分，不均匀等回声：5分)；边缘(分叶状：0分，非分叶状：4 分)；基底(带蒂：0 分，无蒂：3 分)和是否单发(单发：2分，多发：0分)等5个变量纳入评分系统。结果表明，≥6分者肿瘤性息肉的风险显著高于＜6分者(P＜0.01)。Onda等[23]的评分系统参数包括年龄、胆囊结石、息肉直径≥13 mm、单发息肉和无蒂息肉。上述5个参数之和=2分(≥65岁)+2分(息肉直径≥13 mm)+1分(有胆结石)+1分(单发息肉)+1分(无蒂息肉)。ROC曲线分析确定最佳截取值为总分4分。低危组和高危组恶性息肉的发生率分别为4.1%和61.1%，差异具有统计学意义(P＜0.001)。Liu等[24]的单因素分析研究将TAUS检查所有与肿瘤性息肉显著相关的变量纳入Logistic回归分析，其中息肉最大径、高度宽度比、基底宽度、点状强回声和内部血流是肿瘤性息肉的独立预测因子。将上述5个变量的得分相加得到总分，范围0～5分。ROC曲线分析显示，临界值3分时，诊断肿瘤性息肉的灵敏度、特异度和准确率分别为81.6%、86.7%和84.4%，曲线下面积为0.894(95%CI：0.829～0.958，P＜0.001)。 评分系统可用于预测GBP的肿瘤潜能。评分越高，肿瘤性息肉的可能性越大。

值得注意的是，将上述目前公认的恶性或真性息肉高危因素作为手术指征的依据，是以统计学概率为基础，并不被认定为GBP良、恶性的鉴别标准[3]。

过度治疗与治疗不足

目前，对于直径≥10 mm的GBP，建议手术切除。然而，临床发现，直径＞10 mm的GBP病理检查结果常为良性，或未证实有息肉。将其手术切除似为过度治疗，还可能带来一定的风险。一项美国研究包括2 290例超声检查发现GBP而手术的病人，术后病理检查结果显示72.5%未发现息肉，恶性的总体风险概率为0.4%。与大型数据库比对，其恶性风险与因其他疾病接受胆囊切除术的人群相当[25]。直径＜10 mm的GBP仍有恶性潜能，也应小心处理，这使临床医师倍感困惑。国内、外指南均推荐GBP直径 ≥10 mm时行LC，是否导致大量过度治疗或是否完全避免胆囊癌漏诊，一直是讨论热点。

因为不同GBP的病因、病理和生物学行为差异很大，所以GBP治疗需综合考虑息肉的大小、数目、基底部和微循环特征，胆囊壁厚度，是否合并结石，临床症状，自然病程，病人的年龄、性别、合并疾病及对息肉的认识等。在讨论病因、危险因素、诊治时，应将GBP与消化系统和全身情况联系起来综合评估。中国 《胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)》列举具有恶变倾向的GBP特征：①直径≥10 mm；②合并胆囊结石、胆囊炎；③单发息肉或无蒂息肉，息肉生长速度快(每6个月＞3 mm)；④腺瘤样息肉[22]。因此，GBP病人应采取个性化、差异化的治疗策略。

国内对于某些类型的GBP有选择地尝试进行微创保胆息肉切除术，并在术后进行长期随访。该方法的优势是在术中和术后可获得GBP的病理诊断，根据术中快速病理检查结果决定是否保留胆囊，在诊断的同时决定手术方式[3]。李骜等[26]对比分析216例保胆息肉切除术与179例LC治疗GBP。结果显示保胆息肉切除术组的手术时间、术中出血量、总并发症发生率等均明显低于LC组。随访6年，保胆息肉切除术组复发率6.63%(13/196)。总体而言，GBP与胆囊结石的发病机制不同，但胆固醇性息肉的病因学与胆固醇结石相似。保胆取石已备受质疑，术后导致结石形成的危险因素和胆囊炎症并未消除，结石复发率高等成为必然。同样，保胆息肉切除术后，胆固醇性息肉的复发率较高[22]。所以，保胆息肉切除术仍需大样本前瞻性多中心研究，以明确其实际应用价值和前景。

病人随访的实施

一项纳入4 560例GBP的研究，平均随访51.5个月。随访期间有723例(15.8%)接受胆囊切除手术。手术的常见原因是息肉增大、出现症状、息肉直径＞10 mm、合并新发现的结石及病人的意愿。4 162个息肉中有289个(6.9%)在随访期间增大，其余93.1%的息肉未增大，GBP的生长速度较慢[2]。息肉直径＜4.15 mm时，恶性的可能性很小。直径4.15～10.00 mm的息肉，其治疗方法的不确定性和争议最大。一项986例GBP病人的大型研究发现，随访期间6.6%的息肉增大[27]。另一项研究对GBP病人连续随访7年，部分息肉无明显变化，而在体积增大的息肉中有25%是肿瘤性的。值得关注的是，息肉增大并不一定与胆囊癌发生相关。据推测，从不典型增生到胆囊癌的转化约需10年，因此，对GBP的随访是一项长期持续的工作[20]。

总之，息肉直径＜5 mm时，不需密切随访，每2～3年 1次就足够。对于直径5～10 mm且无症状的息肉，建议每6～12个月超声复查，观察息肉是否有快速生长、形态变化和微循环改变等情况[28]。

结 语

虽然绝大多数GBP为良性病变，但仍有癌变的可能，尤其是胆囊腺瘤，是公认的癌前病变。GBP诊治的关键是鉴别肿瘤性息肉与非肿瘤性息肉。早期诊断和治疗GBP恶变及早期胆囊癌，同时尽可能减少过度治疗。一些基于临床症状和超声检查等结果的综合评分系统对提高鉴别肿瘤性息肉的高危人群有一定的帮助。但目前公认的息肉恶变危险因素均以概率为基础，并不能作为GBP良、恶性的鉴别标准。由于不同的GBP病因、病理和生物学行为差异巨大，因此GBP的治疗需综合评估病人的全身情况和息肉本身的特征。