肺动脉高压相关免疫炎症机制的临床研究进展

马 宣，王学锷，李超然，芦 沙，王智斌，王 青，闫 蕾，刘丽萍，行 磊，谢琳霞，朱运奎

（西安国际医学中心医院呼吸内科，陕西 西安 710100）

肺动脉高压是一种临床上较为常见的呼吸循环系统疾病。该病患者在发病早期无特异性症状，随着病情的进展其可出现肺动脉压力进行性升高及肺血管阻力持续性增加的症状[1]。肺动脉高压的诊断标准为在海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg。肺动脉高压具有致残率高、致死率高及患者预后差等特点。在临床上，对肺动脉高压的治疗主要以控制患者病情，改善患者生活质量及延长患者生存时间为原则。2018 年，法国尼斯举办的第六次世界肺动脉高压大会将肺动脉高压分为肺部疾病和（或）低氧相关性肺动脉高压、左心疾病导致的肺动脉高压、动脉性肺动脉高压、肺动脉阻塞导致的肺动脉高压及因未知因素导致的肺动脉高压。据调查，人体内免疫炎症因子的水平在肺动脉高压的发生及血管重构中具有较大的影响。人体免疫炎症方面的靶向疗法可能是未来肺动脉高压治疗的主要研究方向[2]。本文主要是对肺动脉高压相关免疫炎症机制的临床研究进展进行综述。

1 肺动脉高压相关免疫炎症机制的基础研究

肺动脉高压炎症反应的本质是具有血管循环系统的活体组织在损伤因子的作用下发生的以防御为主的反应。相关的血管反应（包括白细胞激活、体液渗透等）在肺动脉高压炎症反应中具有重要作用。机体通过一系列的血管反应能够最终达到稀释、中和及杀伤损伤因子的效果。相关的调查研究显示，在肺动脉高压患者机体发生的炎症反应中，受损组织的实质细胞和间质细胞可获得修复与愈合[3]。肺动脉高压病理生理学研究的结果指出，肺动脉内膜增生、丛样病变及血管中膜肥厚均可作为肺动脉高压的重要病理学特征[4]。当肺动脉高压患者的血管结构及功能发生改变时，其血管周围可出现大量浸润的炎症细胞和趋化因子，随着心室重构的发生及右心衰竭的进展，其肺动脉周围的肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等炎症细胞的数量将进一步增加，致使其动脉内皮和平滑肌细胞出现异常增殖，最终导致其发生血管病变[5]。侯万举等[6]在研究中指出，肺动脉高压患者外周血中CD8+T 淋巴细胞的数量会明显减少、调节性T 淋巴细胞的数量会明显增加，树突状细胞及自然杀伤细胞的数量会减少且功能受损。由此可见，免疫炎症机制与肺动脉高压的形成和发展密切相关。

2 免疫炎症反应参与肺动脉高压形成和进展的机制

2.1 炎症细胞与肺动脉高压的关系

炎症细胞是指可参与炎症反应并分泌多种细胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF）的细胞。相关的病理学研究指出，肺动脉高压患者的肺部丛状血管周围可受到大量的B 淋巴细胞、T 淋巴细胞、树突状细胞及巨噬细胞等炎症细胞的浸润[7]。B 淋巴细胞是在骨髓中产生的初始细胞，其可迁移至周围淋巴器官并与相应的抗原结合，其在激活之后可成为行为效应B 细胞。相关的免疫学研究证实，效应B 细胞能够释放自身抗体，从而可发挥重要的免疫效应。此外，B 淋巴细胞可在抗原的刺激下分化形成浆细胞，浆细胞可合成和分泌抗体并参与机体的体液免疫反应。在细胞免疫过程中，B 淋巴细胞具有诱导T 淋巴细胞分化、提呈抗原及分泌各种细胞因子等功能。肺动脉高压患者血液中的B 细胞被激活后，可产生抗内皮细胞抗体、抗核抗体及抗成纤维细胞抗体等多种自身抗体。上述自身抗体聚集在患者的肺动脉内膜上，可诱导内皮细胞的凋亡及黏附分子的表达，致使已诱导产生凋亡抵抗表型的内皮细胞过度增殖，形成丛样病变及肺血管闭塞，进而使患者发生肺动脉高压[8]。T 淋巴细胞是机体体液免疫、细胞免疫的重要组成和参与部分。T 淋巴细胞可分为细胞毒性T 淋巴细胞、调节性T 淋巴细胞、辅助T 淋巴细胞及记忆T 淋巴细胞。T 淋巴细胞在与抗原接触前，均保持静息状态，并通过血液循环进入外周淋巴器官和组织中。当T 淋巴细胞受到抗原刺激后，可发生增殖及分化，进而成为效应T 淋巴细胞。近年来，在肺动脉高压免疫学机制的研究中发现，T 淋巴细胞在肺动脉高压导致血管重构的过程中起到重要的作用[9]。相关的调查研究指出，在肺动脉高压患者的肺动脉丛样病变中发现细胞毒性T 淋巴细胞及辅助T 淋巴细胞的浸润，且其调节性T 淋巴细胞的数量较正常人群明显降低。临床上通过输注调节性T 淋巴细胞为患者进行免疫重建后发现，其肺动脉壁的炎症及内皮细胞凋亡得到明显抑制。由此可见，细胞毒性T 淋巴细胞及辅助T 淋巴细胞在肺动脉壁重构过程中起到促进作用，调节性T 淋巴细胞具有免疫抑制作用，可调节肺动脉壁的炎症反应，抑制肺动脉的重构。肥大细胞在肺动脉高压的病理生理改变中起到重要的作用。肥大细胞是一种起源于骨髓的多能祖细胞。该细胞广泛分布于皮肤及内脏黏膜下的微血管周围，能够分泌多种细胞因子，并参与机体的免疫调节。肥大细胞是IgE 介导的速发性变态反应的效应细胞，其富含大量的大颗粒物质（这些大颗粒物质是引起一系列过敏反应或炎症反应的主要效应物），当细胞崩解后，其释放出的颗粒及颗粒中的物质，可在组织内引起速发型过敏反应。肥大细胞通过分泌类糜蛋白酶和类胰蛋白酶来参与肺动脉高压患者肺血管的重构。肥大细胞分泌的类胰蛋白酶可作用于靶受体，通过激活细胞外调节蛋白激酶信号通路，诱导肺动脉平滑肌增生，致使肺动脉的结构和弹性发生改变，最终导致患者的肺动脉压升高[10]。相关的调查研究显示，对肺动脉高压患者使用色甘酸钠进行治疗能够有效地改善其肺动脉壁的厚度及肌化程度，减缓其肺血管重构的速度。在对动物模型进行相关的研究试验时发现，在慢性缺氧的条件下，组织中肥大细胞脱颗粒的作用增加，提示其极有可参与了肺血管的重构，从而加快肺动脉高压的形成。有研究指出，随着C-kit 受体激活细胞的增加，低氧诱导肺血管重构的大鼠进入正常氧环境后，其肺血管重构情况得以改善。提示该情况与肥大细胞胶原蛋白水解酶的增加、肺组织中胶原蛋白的分解密切相关。同时也间接表明肥大细胞在肺动脉高压的发生、发展中可能发挥重要的抗免疫应答、促进炎症反应等作用[11]。巨噬细胞是一种位于组织内的白血球，源自单核细胞，而单核细胞又起源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞均为吞噬细胞且具有强大的吞噬能力。巨噬细胞主要以游离细胞或固定细胞的形式对细胞残片、病原菌等进行吞噬及消化作用。此外，巨噬细胞还可激活淋巴球及其他免疫细胞，令其对病原体做出反应。巨噬细胞活化后，其表面的MHC- Ⅱ类分子表达上调，其可进行抗原呈递、参与机体免疫反应并可分泌多种细胞因子，同时还具备直接杀伤肿瘤下表的作用[12]。在对肺动脉高压患者进行病理学研究时发现，巨噬细胞在肺血管周围的数量明显增加，活化的巨噬细胞能够诱导白细胞介素-1、白细胞介素-6、白细胞介素-10 及肿瘤坏死因子的释放。此外，活化后的巨噬细胞还可将抗原呈递给T 淋巴细胞，致使T 淋巴细胞活化、T 淋巴细胞介导因子生成，从而进一步促进肺动脉高压相关炎症浸润的发生及发展。

2.2 炎性细胞因子与肺动脉高压的关系

趋化因子是一类由细胞分泌的小细胞因子或信号蛋白，其具有诱导附近反应细胞定向趋化的能力，在炎症反应中可发挥重要的诱导作用。近年来。趋化因子已成为肺动脉高压研究中的热点。在肺动脉高压中，发挥主要诱导作用的趋化因子包括CX3CL1、CCL2、CCL5、CXCL10 等[13]。CX3CL1 由内皮细胞产生，通过作用于化学趋化物和粘附分子在炎症方面起着重要作用。CX3CL1 可参与白细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的游走与活化，并在细胞粘附、平滑肌增殖的过程中发挥重要的促进作用。CCL5 是由内皮细胞、上皮细胞及淋巴细胞产生的细胞趋化因子。CCL5 对单核细胞、T 淋巴细胞趋化具有重要的影响作用，同时在肾小球肾炎、川崎病等血管炎症疾病的发生发展中发挥着至关重要的作用。CCL5 在肺动脉高压的进展中可能通过诱导内皮素转化酶-1 与内皮素-1 的表达而发挥炎性趋化作用。CCL2 属于单核细胞趋化蛋白-1，由内皮细胞及平滑肌细胞产生，其可提高单核细胞及巨噬细胞的迁移速率，在肺血管平滑肌细胞增殖和血管重构中起到促进作用。细胞因子主要是指由免疫细胞分泌的、能调节细胞功能的小分子多肽。细胞因子具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC 多能细胞修复损伤组织等多种功能。细胞因子是肺动脉高压发生、发展的重要影响因素。相关的研究指出，细胞因子可作为临床上诊断肺动脉高压及判定患者治疗结局的重要生物学标志物。临床上在对肺动脉高压模型大鼠的研究中指出，使用野百合碱诱导大鼠，可提高大鼠血清IL-1 及IL-6 的水平。为使用野百合碱诱导后的大鼠注射相应的受体拮抗剂，能够有效地控制并降低其肺动脉压的水平，并可在一定程度上改善其右心室肥厚病变。在对健康大鼠模型的研究中发现，每日为大鼠注射重组IL-6 可导致大鼠的肺小动脉壁增厚，长期注射该药可导致健康大鼠出现不同程度的肺动脉高压，随着时间的延长还可使其出现肺部小动脉肌化、丛样病变及血管重构等肺动脉重构的表现。此外，IL-6 还可促进肺动脉平滑肌细胞异常增殖、炎症细胞的黏附和聚集。由此可见，IL-6 在肺动脉重构中起到关键的作用。

3 小结

免疫炎症机制在肺动脉高压的形成与进展中具有促进作用，其中免疫功能细胞及其分泌的细胞因子是导致肺动脉发生功能性改变及血管重塑的主要原因，而肺动脉内皮功能的改变、平滑肌细胞增殖等因素可进一步加快肺动脉重构的速度，加重肺动脉高压。在今后的临床研究中，肺动脉高压的治疗应以调节免疫炎症机制作为出发点，通过明确免疫炎症反应与不同类型肺动脉高压病理生理机制之间的关系，为临床上治疗肺动脉高压提供更深入的指导。