成人重症军团菌肺炎误诊分析

贾卫红，路晨阳

军团菌是社区获得性肺炎的一种主要致病菌，且容易进展为重症肺炎[1-3]。目前检测军团菌感染的手段非常有限，过去需要进行军团菌尿抗原检测，但多数医院未开展此项检查，尤其是基层医院，因此严重制约了疾病的早期诊断。军团菌肺炎也是重症肺炎中极易被误诊、漏诊的疾病之一[4-5]。因此，现对我院2017年2月—2021年5月收治的4例被误诊成人重症军团菌肺炎的临床资料进行回顾性分析，探讨误诊原因及临床诊治特点，以减少该病的误诊和漏诊。

1 病例资料

【例1】男，67岁。主因全身酸痛5 d，发热3 d入院。患者5 d前受凉后出现全身肌肉酸痛、头痛，无发热，无咳嗽、咳痰，自行服用感冒胶囊治疗效果不佳。3 d前出现发热，最高体温38.0 ℃，口服小柴胡口服液后体温可降至正常，但仍有全身肌肉酸痛，遂来我院就诊，以“肺炎”收入院。患者有高血压病、冠心病及糖尿病。糖尿病病史20年，长期口服二甲双胍、阿卡波糖，以及甘精胰岛素注射液30 U皮下注射治疗，血糖控制不理想。前列腺增生病史10年，甲状腺结节病史30余年。吸烟史30年，每天3包，现已成功戒烟10年余，饮酒史30年，每日100～150 g。体格检查：体温36.5 ℃，脉搏126/min，呼吸22/min，血压125/72 mmHg；意识清，精神差；双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿啰音，无胸膜摩擦音；心率126/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹软，无压痛，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。实验室检查：白细胞19.6×109/L，中性粒细胞17.23×109/L，中性粒细胞百分比0.879；降钙素原1.80 ng/ml。肝肾功能均正常。呼吸道抗体九项检测均为阴性。胸部CT：右肺下叶前基底段、外基底段可见斑片状混合磨玻璃影，其内可见支气管走行。入院诊断：①右下肺肺炎；②2型糖尿病；③高血压病2级；④冠心病。治疗方案：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0 g静脉滴注，1/8 h，并继续甘精胰岛素注射液皮下注射降糖治疗。治疗72 h后进行疗效评估，患者仍有精神差，高热，气短明显加重，效果不理想。复查胸部CT：右肺病灶较前明显增多，左肺出现新的渗出性病灶，伴有右侧少量胸腔积液。调整治疗方案：注射用美罗培南1.0 g静脉滴注，1/8 h，联合盐酸莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，1/d；进一步诊疗计划为行多次痰培养，完善气管镜检查。气管镜下表现：右下肺气道黏膜红肿，可见少量黄白色分泌物，未见新生物生长。气管镜刷片：未检见真菌孢子、菌丝，未检见抗酸染色阳性杆菌。支气管肺泡灌洗液一般细菌及真菌培养均为阴性，宏基因组二代测序(mNGS)检查：嗜肺军团菌(天津华大基因公司，检出序列数：351)。根据mNGS结果再次调整治疗方案：单用盐酸莫西沙星注射液抗感染治疗，剂量同前，疗程10 d。入院第5天(调整治疗方案后第2天)未再发热，气短症状明显改善，于住院第11天好转出院。出院后口服莫西沙星片0.4 g，1/d，疗程10 d。出院后继续随访3个月，患者情况良好。

【例2】男，72岁。主因发热伴咳嗽、咳痰5 d入院。患者5 d前受凉后出现发热，体温最高39.2 ℃，伴畏寒，无寒战，伴咳嗽、咳痰，为少量白色泡沫样痰，易咳出，还伴有流涕，未予重视及治疗，后症状逐步加重，遂来我院就诊，以“肺炎”收入院。患者既往身体健康，无基础疾病。个人史：吸烟史50年，每天2包，未戒烟；无酗酒史。体格检查：体温39.2 ℃，脉搏100/min，呼吸20/min，血压165/88 mmHg；两肺呼吸音粗，右上肺可闻及湿啰音；心率100/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢无水肿。血常规检查：白细胞10.46×109/L，中性粒细胞9.71×109/L，中性粒细胞百分比0.928。动脉血气分析(未吸氧)：pH值7.487，二氧化碳分压24.9 mmHg，氧分压40.4 mmHg，HCO3-18.4 mmol/L，血氧饱和度0.859，氧合指数192 mmHg。胸部CT：双肺纹理增重，可见多发网格状稍高密度影，右肺上叶可见斑片状稍高密度影，边界欠清晰。入院诊断：右肺上叶肺炎；Ⅰ型呼吸衰竭。实验室检查：降钙素原0.98 ng/ml；肝肾功能、电解质无异常；G试验、GM试验、血培养均为阴性；尿糖±；呼吸道抗体九项均阴性。治疗方案：注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠4.5 g静脉滴注，1/8 h抗感染治疗，面罩吸氧(流量5 L/min)及营养支持治疗。治疗3 d后，患者仍有高热，气短加重。调整诊治方案：更换抗生素，复查胸部CT，完善痰培养、气管镜检查。复查胸部CT：双肺间质性改变并右肺感染，较前加重，右侧胸腔积液增多。气管镜下表现：右肺上叶支气管黏膜肿胀显著，管腔内少许鲜红色血液溢出及大量黄白色脓性分泌物，未见新生物生长；其余未见异常。气管镜刷片：未检见真菌孢子、菌丝，未检见抗酸染色阳性杆菌。支气管肺泡灌洗液一般细菌及真菌培养为阴性，mNGS检查：嗜肺军团菌(北京微岩基因公司，检出序列数：5)。治疗方案调整为单用盐酸莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，1/d，疗程10 d。入院第5天(调整治疗方案后第2天)未再发热，气短症状明显改善，好转出院。出院后口服盐酸莫西沙星片0.4 g，1/d，疗程6 d。出院随访1个月，患者状态良好，仍在随访中。

【例3】男，63岁。主因咳嗽、咳痰4 d入院。患者4 d前受凉后出现咳嗽、咳痰，为少量白痰，不容易咳出，伴右下胸部疼痛不适，自服连花清瘟胶囊、蒲地蓝消炎片等治疗效果不佳，为求进一步治疗来我院就诊，门诊行胸部X线示：双肺纹理增多，左肺及右肺下野弥漫分布片絮样高密度影，以“肺炎”收入院。患者有高血压病、糖尿病，且自述血糖控制良好。吸烟史40年，平均每天15支，未戒烟；无酗酒史。体格检查：体温38.8 ℃，脉搏125/min，呼吸22/min，血压173/93 mmHg；意识清，精神差；双肺呼吸音粗，左肺可闻及少许湿啰音；心率126/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢无水肿。实验室检查：白细胞10.96×109/L，中性粒细胞9.17×109/L，中性粒细胞百分比0.837;降钙素原、肝肾功能正常。动脉血气分析(未吸氧)：pH值7.547，二氧化碳分压27.6 mmHg，氧分压52.3 mmHg，HCO3-23.4 mmol/L，剩余碱2.08 mmol/L，血氧饱和度0.908。电解质：钠123.86 mmol/L，钾2.92 mmol/L。糖化血红蛋白8.2%。呼吸道抗体九项均阴性。胸部CT：左上肺弥漫分布片絮样高密度影，左侧胸腔少量积液伴胸膜增厚，右下肺散在渗出病灶。入院诊断：①双肺肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭；②2型糖尿病；③高血压病3级；④电解质紊乱：低钠血症、低钾血症。治疗方案：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠3.0 g静脉滴注，1/8 h；盐酸莫西沙星注射液0.4 g静脉滴注，1/d；二甲双胍联合利格列汀降糖治疗；缬沙坦氨氯地平降压治疗。气管镜下表现：未见明显异常。气管镜刷片：未检见真菌孢子、菌丝；未检见抗酸染色阳性杆菌。支气管肺泡灌洗液一般细菌、真菌以及GM培养均为阴性，mNGS检查：嗜肺军团菌(天津华大基因公司，检出序列数：663)。调整治疗方案为单用盐酸莫西沙星注射液抗感染治疗，疗程10 d。入院治疗10 d，偶有咳嗽、咳少许白痰，无发热，无气短，好转出院。出院后口服盐酸莫西沙星片0.4 g，1/d，疗程6 d。出院随访3个月，患者状态良好。

【例4】男，62岁。主因血糖升高2年，发热2 d收住内分泌科。2年前体检时发现空腹血糖升高(具体不详)，无口干、多饮、多食及身体消瘦等症状，未予重视。1年前体检空腹血糖7.4 mmol/L，逐渐出现口干、多饮(每日饮水量约3 L)，体重无明显变化，未控制饮食，每日运动锻炼，未监测血糖。2 d前受凉后出现发热，最高体温38.0 ℃，无畏寒、寒战，无咳嗽、咳痰，无流涕、咽痛，无腹痛、腹泻等，自服维C银翘片，仍有发热，最高体温39.5 ℃，遂就诊于我院感染科门诊，査体咽红、扁桃体Ⅱ度肿大。血常规检查：白细胞15.1×109/L，中性粒细胞百分比0.845。尿常规检查：尿糖+++，尿蛋白++，尿酮体+。给予布洛芬混悬液退热治疗，患者为求进一步诊治遂来内分泌科，以“2型糖尿病；发热”收入院，患者精神好，饮食略差，大小便正常。高血压病4年；吸烟史40年，平均每天20支，已戒烟2年；无饮酒史。家族中父亲患糖尿病、高血压病。查体：体温36.6 ℃，脉搏74/min，呼吸18/min，血压130/90 mmHg；意识清，精神好；咽部充血，右侧扁桃体Ⅱ度肿大，左侧扁桃体Ⅰ度肿大，未见脓性渗出物；右全肺、左下肺呼吸音粗，两肺可闻及散在湿啰音，以左上肺为著；心率74/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢无水肿。随机末梢血糖16.9 mmol/L。初步诊断：①2型糖尿病；②发热，急性扁桃体炎；③高血压病2级。入院完善相关检查，血常规检查：白细胞13.6×109/L，中性粒细胞11.1×109/L，中性粒细胞百分比0.819，C反应蛋白>20 000 mg/L。尿常规检查：尿糖+++，尿蛋白++，尿酮体++。降钙素原0.35 ng/ml。β-羟丁酸0.50 mmol/L。呼吸道抗体九项均阴性。心电图：窦性心律，完全性右束支传导阻滞。胸部CT：双肺上叶、左肺下叶炎症，以左肺下叶为著。颈部血管超声：颈动脉硬化，左侧颈总动脉、颈内动脉、颈外动脉斑块形成，无名动脉斑块形成。心脏超声：高血压心脏改变，左心室收缩功能正常，肺动脉瓣、二尖瓣及主动脉瓣少量反流。电解质：钾3.34 mmol/L，钠129.70 mmol/L，氯97.90 mmol/L，钙1.91 mmol/L。入院后给予抗感染、化痰、平喘、降糖、降压治疗。患者经治疗体温仍波动于36.8～39.8 ℃，完善痰培养及镜检：白细胞11～14/HP，上皮细胞11～14/HP，未检见胞内细菌。抗感染治疗3 d后，患者诉气喘加重，偶咳嗽，咳铁锈色痰，体温下降不明显。动脉血气分析：pH值7.485，二氧化碳分压28.4 mmHg，氧分压48.0 mmHg，剩余碱-1.39 mmol/L，氧合指数165.5 mmHg。急查胸部CT：双肺炎症范围较前扩大。请呼吸内科会诊后诊断：重症肺炎，Ⅰ型呼吸衰竭。遂转入呼吸内科进一步治疗。复查胸部CT：两肺上叶以及左肺下叶呈现多肺叶、多形态炎症，以左肺下叶病变为著，伴有右侧少量胸腔积液。动脉血气分析(面罩吸氧6 L/min)：pH值7.508，二氧化碳分压27.7 mmHg，氧分压44.8 mmHg，HCO3-23.9 mmol/L，血氧饱和度0.856。间断给予无创呼吸机辅助通气，模式：S/T，吸气压6 cmH2O、呼气压4 cmH2O、呼吸频率15/min、吸气时间1.3 s、升压时间2.0 s、吸入氧浓度55%。复查动脉血气分析(呼吸机辅助通气)：pH值7.418，二氧化碳分压36.5 mmHg，氧分压74.5 mmHg，HCO3-23.4 mmol/L，血氧饱和度0.965。血培养：未见异常。痰涂片：未检见抗酸染色阳性杆菌。G试验及内毒素试验：G脂多糖7.71 pg/ml，(1,3)-β-D-葡聚糖<10.00 pg/ml。抗核抗体及血管炎自身抗体均为阴性。给予亚胺培南西司他丁联合替考拉宁抗感染、卡泊芬净抗真菌、氨溴索化痰、多索茶碱平喘、硝苯地平联合厄贝沙坦降压、三餐前重组人胰岛素10 U+睡前地特胰岛素10 U皮下注射降糖、异甘草酸镁及还原型谷胱甘肽保肝、纠正电解质紊乱及补液支持治疗4 d，治疗效果仍不理想，最高体温39.8 ℃，咳白色黏痰，活动后气短显著。再次查体：意识清，精神差；口唇发绀，双肺呼吸音粗，双肺可闻及哮鸣音及湿啰音；心率98/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；双下肢轻度凹陷性水肿。经治疗9 d，病情逐步加重，患者及家属要求外院进一步诊治。在外院经军团菌尿抗原检测诊断为嗜肺军团菌1型感染。给予盐酸莫西沙星注射液抗感染、气管插管辅助通气治疗好转出院。出院后在我院呼吸科门诊长期复查，随访1年，病情稳定。

2 讨论

2.1疾病概述 军团菌是一种广泛存在于湖泊、江河及人工水系中的细胞内致病菌，是引起军团菌肺炎的主要病原体[1-4]。有研究发现，中央空调的冷却塔水系统出现军团菌也会造成军团菌肺炎的发病[5-6]。目前，军团菌共有16个血清型，欧美多个国家流行病学研究发现，军团菌的血清型80%～90%为1型[7-10]。美国疾病控制与预防中心数据显示，2000—2017年军团菌感染报告病例增长了近5倍。日本国立传染病研究所数据显示,2008—2016年军团菌感染的发病率出现上升趋势。我国目前尚缺乏军团菌感染检测系统及大样本量军团菌血清分型分布的流行病学统计资料，实际的感染病例数据不详，文献中仅以单中心的报告为主。

军团菌是引起社区获得性肺炎的主要致病菌之一，且更容易短期内进展为重症肺炎，被认为是临床中最易被误诊的病原体，须引起高度重视[11-13]。

军团菌肺炎是一种急性呼吸道传染病，全年均可患病，以夏秋季为患病高峰[14]。其主要的传播途径为吸入含有军团菌的气溶胶[15]。目前，尚未发现军团菌在人群之间的感染传播，但有群体聚集发病的报道。军团菌肺炎易感人群为男性、吸烟者、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、酗酒者和建筑工人。部分军团菌肺炎患者在较短时间内病情恶化，快速进入呼吸衰竭阶段，延误诊治会导致死亡风险[16-17]。本研究报道4例皆为老年男性，均有吸烟史，有糖尿病病史3例，有酗酒史1例，仅1例无基础疾病，与文献报道相符。

军团菌肺炎易合并其他细菌感染导致二重感染，可能是重症肺炎发生的原因。有动物实验发现，在军团菌肺炎小鼠急性期的肺、肝组织中分离出了其他细菌，提示二重感染的可能[18]。军团菌感染的急性期体内炎性介质暴发可能是病情进展的原因，糖皮质激素可以抑制炎性介质的释放，对快速进展的危重病例可能有治疗作用。吴丽媛等[19]研究发现，肺部感染患者出现高热、C反应蛋白升高、乳酸脱氢酶升高、血小板下降、低钠血症、咳嗽这6项指标有助于军团菌肺炎的早期筛查。同时，快速进行军团菌尿抗原联合PCR检测的病原学证据也可以明确诊断[20]。早期诊断,尽早使用大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素治疗，是成功诊治重症军团菌肺炎的先决条件。

2.2治疗及预后 早期给予敏感的抗生素是治疗军团菌肺炎至关重要的环节，有效治疗的延后，会引起该病病死率的增加[21-22]。而且有效的治疗离不开明确的病原学诊断[23]。本组4例均存在误诊，误诊率达100%，患者入院时血常规提示白细胞及中性粒细胞升高，符合细菌性肺炎的诊断标准，但常规痰培养均为阴性，短时间内不能明确感染病原体，因此延误诊治。本组的误诊时间为8 d～1个月。例4因住院治疗时我院尚未开展支气管肺泡灌洗液mNGS检查，不能明确病原学检测，患者病情短期恶化，转院后行军团菌尿抗原检测，确诊为军团菌肺炎，经治疗好转出院。支气管肺泡灌洗液mNGS检查能明显缩短军团菌病原学确诊时间，一般3 d内可获得结果，因核酸(弃除人类自身核酸及常见呼吸道定植菌核酸)检测结果可靠，根据检测序列数、样本中物种核酸丰度等指标为及时调整治疗方案提供了病原学依据[24]。本组3例出现发热、气短症状加重，胸部影像学进展迅速，初始治疗失败，且快速进展为重症肺炎，实验室痰液及血液培养均为阴性，呼吸道抗体九项(包含军团菌抗体)均为阴性，经患者及家属同意后及时完善支气管肺泡灌洗液mNGS检查，及时确诊后调整治疗方案，均好转出院，预后良好。mNGS检查费用较贵，不适用于轻、中度肺炎患者，仅对病情严重、短时间恶化、经常规检查无法明确病原学诊断的患者有较好价值[25]。另外，mNGS检查只能明确军团菌感染，但不能进行军团菌分型。

2.3误诊原因分析

2.3.1对军团菌肺炎的警惕性不高，缺乏经验：因军团菌肺炎发病率较低，各级医师对于该病的诊治仅停留在理论上，缺少诊治经验。

2.3.2临床表现无特异性，忽视肺外及全身症状：军团菌肺炎患病早期呼吸道症状不明显，很难与细菌性肺炎、病毒性肺炎等鉴别，是导致早期临床诊断困难的主要原因。本组4例均以发热为主要症状，1例头痛显著，而发病早期呼吸道症状相对轻微，咳嗽、咳痰症状不明显。低钠血症3例，仅认为患者近期饮食欠佳，未考虑与肺部感染有关。肺部体格检查正常2例，湿啰音明显2例。

2.3.3轻视易感因素：本组3例有糖尿病病史，且2例长期血糖控制不良，存在免疫损伤因素。1例既往无慢性和基础疾病，但仔细查阅患者胸部CT存在多发肺大泡、肺气肿以及肺间质纤维化征象，可能存在慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化，也是军团菌肺炎的危险因素。4例均为长期吸烟患者，除1例戒烟10年余，其余3例仍在吸烟或戒烟时间短。

2.3.4实验室常规检查无法有效提示军团菌感染：本组4例均存在白细胞、中性粒细胞升高，而痰液培养、血液培养均为阴性，呼吸道抗体九项检查阴性，临床医师在诊治过程中常受一元论的影响，做出一般细菌性肺炎的诊断，选择抗生素未完全覆盖特殊病原体，且缺乏对军团菌感染的警惕性。

2.3.5影像学表现多样，鉴别诊断困难：军团菌肺炎早期以单肺叶感染为主，随着疾病进展可出现双肺多部位多形态的感染灶，少部分患者可出现胸腔积液、胸膜增厚。影像学表现早期可以出现大面积磨玻璃影，伴肺实变影，且病灶内可以显示支气管充气影。本组感染部位：右上肺1例，右下肺1例，双肺2例。磨玻璃影4例，实变影4例，病灶内可见支气管充气影4例，胸腔少量积液1例。入院3～5 d因病情加重，均出现双肺多肺叶大面积感染灶。

2.3.6早期治疗效果不明显，导致病情迁延：军团菌肺炎的治疗药物以大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素为主。由于缺乏军团菌肺炎诊治经验，对短期内应用大环内酯类、氟喹诺酮类抗生素试验性治疗效果不理想的患者，更换治疗方案，导致治疗延误及患者病情加重。本组有2例入院时给予左氧氟沙星、莫西沙星治疗，因病情进展快，更换为抗菌谱未覆盖军团菌的药物，导致病情迁延。另一方面，随着大环内酯类和氟喹诺酮类抗生素的广泛应用，导致耐药性增加。在治疗效果不理想时，应考虑有无耐药因素的影响。

2.4防范误诊措施 ①临床各级医师要提高对军团菌肺炎的认识，目前重症肺炎以军团菌感染多见，且部分患者会在短时间内出现病情加重。②高度重视肺外临床表现，如剧烈的头痛，相对缓脉，低钠血症、腹泻等。③详细询问易感因素，尤其是首诊医师应详细询问患者的病史，既往有无糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、长期吸烟等易感因素；④对痰液细菌培养阴性，影像学不能除外肺部感染的患者应想到军团菌肺炎的可能，尤其是重症肺炎患者；⑤影像学肺部感染呈短期内快速进展的患者要警惕军团菌感染，若高热超过72 h应及时行肺部影像学复查，动态了解病情变化，及时调整药物治疗。

综上所述，对于重症社区获得性肺炎患者应警惕军团菌感染，积极行军团菌尿抗原、支气管肺泡灌洗液mNGS等实验室检查。如果短期内给予覆盖军团菌治疗的药物，患者的病情仍然出现进展，也不能完全除外军团菌感染。胸部影像学吸收延迟，也不能判断军团菌肺炎治疗无效或效果不理想，早期评估主要以临床症状为主。因此，需提高对军团菌肺炎的认识，争取早期发现病原体，做出明确诊断，及时治疗以改善预后。