刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹有效性和安全性的系统评价及Meta分析

耿乐， 冯桂宇， 王姗， 王朋

（1.北京中医药大学第一临床医学院，北京 100700；2.北京中医药大学东直门医院，北京100700）

带状疱疹（herpes zoster，HZ）是由潜伏在体内的水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）再激活所导致，多表现为疱疹成簇出现，且在发疹前、发疹时以及皮损痊愈后伴有神经痛。本病的治疗目标为缓解急性期疼痛、缩短皮损持续时间、防止皮损扩散、减轻带状疱疹后神经痛（post herpetic neuralgia，PHN）[1]。目前，临床使用的抗病毒药物为阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦等。带状疱疹属于中医的“缠腰火丹”“蛇串疮”范畴，病机为情志内伤，肝经郁热，热溢皮肤；或脾虚生湿，火毒乘袭，湿热蕴结于肌肤。按照《内经》“火郁发之”的治疗原则，常选取刺络拔罐法使火毒外出[2-5]。刺络拔罐法在缩短带状疱疹患者疼痛持续时间，预防PHN 的发生及减少不良反应事件方面，均优于抗病毒药物[6-8]。因此，本研究检索并筛选国内外有关刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹的随机对照试验并进行Meta 分析，以期为临床上刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

通过计算机检索中国知网期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据知识服务平台（Wanfang）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、美国医学在线（PubMed）、EMBase、国际循证医学图书馆（Cochrane Library）等数据库，检索时间从数据库建库至2019年12月。中文检索词为“带状疱疹/缠腰火丹/蛇串疮”“刺络拔罐/放血拔罐”“阿昔洛韦/伐昔洛韦/泛昔洛韦”；英文检索词采用“Acyclovir/9-[（2-Hydroxyethoxy）methyl]guanine/Aciclovir/Aciclobeta/Aciclostad/Milavir/Opthavir/Virherpes/Wellcome（-）248U/Zovirax/Zyclir/Aciclovir Alonga/Alonga， Aciclovir/Acifur/Acipen/Ac（t）ivir/Acyclo（-）V/Acyclovir Sodium/Sodium，Acyclovir/Antiherpes Crème/acyclovir von ct/Herpetad/Herpotern/Aci（ - ）Sanorania/Aciclovir（ - ）Sanorania”；“Valacyclovir/Valaciclovir/BW256U87/Valacyclovir，X-Hydrochloride，（DL）-isomer/ValacyclovirHydrochloride，（DL）-isomer/Valacyclovir，（D）-isomer/Valacyclovir，D-/D-Valacyclovir/Valacyclovir，（L）- isomer/L（-）Valylacyclovir/Acyclovir，L-valyl Ester/Acyclovir，Lvalyl Ester/L-valyl Ester Acyclovir/2-[（2-Amino-1，6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl）methoxy]ethyl Lvalinate/Valacyclovir，X-Hydrochloride，（D）-isomer/Valtrex/Valacyclovir Hydrochloride/256U87/Valacyclovir，（DL）-isomer”；“Famciclovir/BRL 42810/BRL-42810/BRL42810/Famvir”；“Pricking blood/Blood-letting puncture”；“Cupping Therapy/Cupping Therapies/Therapy，Cupping/Cupping Treatment（s）/Treatment，Cupping”；“Herpes Zoster/Zona/Zoster/Shingles”。根据不同数据库情况进行主题词联合关键词或自由词综合检索以确保检索的全面性和完整性，且检索过程中参考检索出的文献，不断补充同义检索词，以便搜集关于刺络拔罐疗法为主治疗急性期带状疱疹的临床随机对照试验。

1.2 文献纳入标准

（1）研究类型：随机对照试验；（2）研究对象：发病时间≤7 d的急性期带状疱疹患者，病例来源、性别、年龄、种族不限；（3）干预措施：治疗组为刺络拔罐法或刺络拔罐法联合针灸（单纯刺络拔罐或刺络拔罐联合针刺、火针、电针、灸法），治疗部位取疱疹患处，操作时间、手法不限；对照组为阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦，可合并营养神经药及止痛药治疗，用法及用量不限；（4）结局指标：有效率、视觉模拟量表（Visual Analogue Scale，VAS）评分、疼痛缓解30%的时间、疼痛持续时间、后遗神经痛发生率、止疱时间以及不良反应等。

1.3 文献排除标准

（1）重复发表的文献；（2）其他类型的文献，如个案报道、综述、动物实验；（3）带状疱疹合并其他疾病的文献；（4）试验组不是皮损处刺络拔罐或除刺络拔罐外，联合其他治疗（除针刺、火针、电针、灸法外）；（5）数据无法合并分析的文献。

1.4 文献筛选及资料提取

按照纳入标准与排除标准对所有已下载的原始文献进行筛选，通过阅读文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，再仔细阅读其余文献全文，筛选出符合入组标准的文献。此过程由2 名研究者独立完成，若存在分歧，则通过第3 名研究者讨论解决。

建立所需研究基本信息的数据提取表，由2名研究人员独立提取信息，包括：①文献的基本信息（如第一作者、发表年份）；②纳入研究对象的具体例数；③试验组干预方法及治疗频次；④对照组药物使用方法、剂量及频次；⑤治疗周期；⑥结局指标。如所需资料不全，尽可能与原作者联系取得详细信息。

1.5 文献质量评价

运用Cochrane Handbook 5.3.0 中的“Cochrane风险偏倚评估工具”对纳入研究的方法学质量进行评估。该评估包括随机序列的产生（Random Sequence Generation）、 分配隐藏（Allocation Concealment）、对受试者及研究人员是否使用盲法（Blinding of Participants and Personnel）、对结局评价者是否使用盲法（Blinding of Outcome Assessment）、不完全结局资料（Incomplete Outcome Data）、选择性结局报告（Selective Reporting）、其他偏倚来源（Other Bias）7 个条目。每个条目均有低风险（Low Risk）、未知风险（Unclear Risk）、高风险（High Risk）3 个风险程度，纳入的研究对每一个条目都要进行评估。此过程由2名研究人员独立进行，若遇到分歧之处，则由2人讨论解决或与第3名研究者讨论决定。

1.6 统计方法

采用Revman 5.3 软件进行统计数据分析。计数资料采用比值比（Risk Ratio，RR）作为疗效分析统计量，计量资料采用均数差（Mean Difference，MD），两者均计算95%的可信区间（Confidence Interval，CI）。纳入研究的异质性大小可用I2来衡量，I2＜50%则其异质性可以接受，采用固定效应模型（fixed effect model）；I2≥50%，则异质性不可接受，采用随机效应模型（random effect model），且通过亚组分析及敏感性分析寻找异质性来源。由于纳入研究间试验组干预措施包括刺络拔罐法或刺络拔罐联合针灸，对照组干预措施包括阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦；因此，均采用随机效应模型进行合并效应量。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

根据检索策略和资料收集方法，共检索获得相关文献215 篇，其中，CNKI 18 篇，万方数据库100 篇，维普数据库9 篇，Sinomed 83 篇，PubMed 2 篇，Cochrane Library 3 篇，EMbase 0 篇；以NoteExpress 3.2.0软件去除重复文献77篇，得到初筛文献138篇；通过阅读文献标题及摘要后剔除综述、经验类文献8篇，研究对象合并其他疾病3篇，试验组、对照组干预措施不符合纳入标准81 篇，重复文献2 篇；对剩余44 篇进行全文阅读，剔除重复文献7 篇，不符合纳入标准的文献19 篇，最终18 篇[2-19]文献纳入研究。其中，17 篇为中文文献，1篇为英文文献。文献的筛选流程见图1。

图1 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flow chart of blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.2纳入研究的基本特征

纳入的18 项研究[2-19]，发表时间为2007 年至2019 年，均为随机对照试验。纳入受试者合计1 503例，其中，试验组774例，对照组729例。

纳入的18 项研究试验组的干预措施中，有4 项研究[9-12]采用刺络拔罐，5项研究[2-4，6-7]采用刺络拔罐+针刺，1项研究[8]采用刺络拔罐+火针，2项研究[13-14]采用刺络拔罐+灸法，6项研究[5，15-19]采用刺络拔罐+电针，其中，1 项研究[19]的另外一组干预措施采用了刺络拔罐+火针+电针。

纳入的18 项研究对照组的干预措施中，有6 项研究[2，7，9-11，14]采用阿昔洛韦静脉滴注治疗，3项研究[3-4，6]采用阿昔洛韦口服及阿昔洛韦软膏局部外用，1项研究[12]采用泛昔洛韦口服治疗，6项研究[5，8，16-19]采用伐昔洛韦口服治疗。13项研究[2，5-8，10-11，14-19]合并了其他药物治疗：其中，4项研究[10-11，14-15]合并甲钴胺，9 项研究[2，5-8，16-19]合并维生素B1，7 项研究[2，5，7，15-18]合并维生素B12，4项研究[6，16-18]合并消炎痛，1项研究[15]合并双氯芬酸钠肠溶胶囊。

纳入的18项研究结局指标方面，共有17项研究[2-6，8-19]报告了有效率，有4 项研究[2，6-7，12]报告了VAS评分，5项研究[2-4，12，15]报道了止疱时间，4项研究[2-5]报道了疼痛持续时间，4项研究[6-9]报道了后遗神经痛的发生率，3 项研究[4，10-11]记录了不良反应，4 项研究[2-4，15]报道了结痂时间，3 项研究[5，12，19]记录了疼痛缓解30%的时间，3 项研究[2，5，12]报道了脱痂时间。纳入研究的基本特征详见表1。

表1 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹纳入文献基本特征Table 1 The basic features of included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.3 纳入文献方法学质量评价

根据Cochrane Handbook 5.3.0 提供的偏倚风险评价工具进行评价。①随机序列的产生方法：7项研究[2，6-7，9，11-12，18]采用随机数字表法，1项研究[8]按照就诊顺序随机分组，1 项研究[4]按照抽签法随机分组，9项研究[3，5，10，13-17，19]仅提及“随机”而未具体说明随机方法；②分配隐藏：所有研究均未提及分配隐藏；③对受试者及研究者施盲：所有研究均未提及；④对结局评价者施盲：所有研究均未提及；⑤不完全性结局数据：3项研究[7，11，18]提及剔除及脱落例数，其中，1 项研究[7]剔除及脱落例数共6 例，1 项研究[18]脱落2 例，均未采用意向性分析[20]，1 项研究[11]无剔除及脱落，其余研究未提及；⑥其他偏倚：无。纳入研究的质量评价结果见图2和图3。

图2 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹纳入研究文献的偏倚风险分布条形图Figure 2 Distribution of bias risk in included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

图3 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹纳入文献的偏倚风险总结图Figure 3 Bias risk analysis diagram of the included literatures on blood-leting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.4 Meta分析结果

2.4.1 VAS评分

纳入文献中共有4 项研究[2，6-7，12]报道了VAS 评分，共纳入受试者274例，其中，试验组和对照组各137例。结果显示，刺络拔罐组治疗后VAS评分比抗病毒药组低[MD=-4.12，95%CI（-7.14，-1.09），P=0.008]。结果见图4。

图4 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹VAS评分森林图Figure 4 Forest plot of VAS score in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，当剔除潘东[12][MD=-10.82，95%CI（-11.67，-9.97）]研究时，研究间异质性明显下降（P=0.09，I2=58%），异质性来源可能是此项研究试验组为刺络拔罐，而其他研究为刺络拔罐联合针刺；且结果显示，刺络拔罐为主组治疗后VAS 评分比抗病毒药组低[MD=-1.83，95%CI（-2.24，-1.42），P＜0.000 01]。结果见图5。

图5 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹异质性剔除后VAS评分森林图Figure 5 Forest plot of VAS score in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.2 疼痛缓解30%的时间

纳入文献中共有3项研究[5，12，19]报道了疼痛缓解30%的时间，受试者共153例，其中，试验组83例，对照组70 例。结果显示，刺络拔罐为主组缓解疼痛30%的时间比抗病毒药物组短[MD=-1.60，95%CI（-2.85，-0.35），P=0.01]。结果见图6。

图6 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹疼痛缓解30%时间的森林图Figure 6 Forest plot of 30%time for pain relief in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，当剔除潘东[12][MD=-0.32，95%CI（-0.81，-0.18）]的研究时，研究间的异质性显著下降（P=0.18，I2=42%），且结果显示，刺络拔罐为主组缓解疼痛30%的时间比抗病毒药物组短[MD=-2.12，95%CI（-2.88，-1.36），P＜0.000 01]。结果见图7。

图7 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹异质性剔除后疼痛缓解30%时间的森林图Figure 7 Forest plot of 30%time for pain relief in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.3 疼痛持续时间

纳入文献中共有4项研究[2-5]报道了疼痛持续时间，受试者共461例，其中，试验组231例，对照组230例。结果显示，刺络拔罐为主组疼痛持续时间比抗病毒药组短[MD=-5.08，95%CI（-8.15，-2.00），P=0.001]。结果见图8。

图8 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹疼痛持续时间森林图Figure 8 Forest plot of the duration of pain in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

敏感性分析，当剔除张红星[5][MD=-15.64，95%CI（-18.15，-13.13）]的研究时，研究间的异质性明显下降（P=0.07，I2=62%），异质性来源可能是此项研究试验组采用刺络拔罐+电针，其他研究试验组均为刺络拔罐+针刺，且结果显示刺络拔罐为主组疼痛持续时间比抗病毒药组短[MD=-1.94，95%CI（-2.71，-1.17），P＜0.000 01]。结果见图9。

图9 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹异质性剔除后疼痛持续时间森林图Figure 9 Forest plot of pain duration in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster after eliminating heterogeneity

2.4.4 止疱时间

纳入文献中共有5 项研究[2-4，12，15]报道了止疱时间，受试者共518例，其中，试验组261例，对照组257 例。结果显示，刺络拔罐为主组在止疱时间方面比抗病毒药组快。[MD=-0.61，95%CI（-0.96，-0.27），P=0.000 5]。结果见图10。

图10 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹止疱时间森林图Figure 10 Forest plot of the stopping time in acute herpes zoster by blood-letting puncture and cupping therapy

敏感性分析，当剔除潘东[12][MD=-0.05，95%CI（-0.39，0.29）]的研究时，研究间的异质性显著下降（P=0.37，I2=4%），异质性来源可能是此项研究试验组只有刺络拔罐治疗，而其余研究均合并了针刺或电针治疗，且结果显示，刺络拔罐为主组在止疱时间方面比抗病毒药组快[MD=-0.82，95%CI（-0.98，-0.67），P＜0.000 01]。结果见图11。

图11 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹异质性剔除后止疱时间森林图Figure 11 Forest plot of the stopping time of acute herpes zoster after eliminating heterogeneity by blood-letting puncture and cupping therapy

2.4.5 后遗神经痛发生率

纳入文献中共有4项研究[6-9]报道了后遗神经病发生率，受试者共372 例，其中，试验组191例，对照组181例。结果显示，刺络拔罐为主组在降低后遗神经痛发生率方面较抗病毒药组更有优势[MD=0.13，95%CI（0.05，0.33），P＜0.000 1]。结果见图12。

图12 刺络拔罐法治疗急性期带状疱疹后遗神经痛发生率森林图Figure 12 Forest plot of incidence of postherpetic neuralgia in blood-letting puncture and cupping therapy for acute herpes zoster

2.5 定性分析

由于结局指标有效率的评价指标各项研究间并不一致，不良事件出现的研究篇数也较少，故不采用Meta分析，而采用定性分析，结果如下。

2.5.1 有效率

纳入17项研究[2-6，8-19]，共1 456例患者，其中，刺络拔罐为主组744例，西药组712例。所有研究均报告了刺络拔罐为主组有效率高于西药组，且差异有统计学意义。其中，有6项研究[5-6，11，13，17，19]采用了《中医病证诊断疗效标准》，但具体描述不一。1项[17]研究并未涉及痊愈标准但其他以此判定疗效的研究均有涉及。6项研究[4，8，12，15-16，18]采用了疗效指数进行疗效判定，疗效指数（n）=（治疗前总评分-治疗后总评分）/治疗前总评分×100%，但具体描述不一，其中，1 项研究[12]将皮疹结痂，疼痛消失，疗效指数≥95%定为痊愈；4项研究[8，15，16，18]将疗效指数100%定为痊愈；1 项研究[4]将皮损基本消退，疼痛基本消失，疗效指数≥90%定为痊愈，而显效、有效及无效的标准也不完全一致。1 项研究[3]采用《中医病证诊断疗效标准》及疗效指数共同判定疗效。1 项研究[9]采用《临床疾病诊断依据治愈好转标准》进行疗效评定。3项研究[2，10，14]采用自拟标准，且互不一致。

2.5.2 安全性评价

共3篇研究[4，10-11]报告了不良事件或不良反应的发生，共468 例患者，试验组234 例，对照组234 例。其中，试验组均无不良反应出现，1 项研究[4]中对照组出现头晕、胃肠不适各1 例，不良反应发生率为1.7%。

3 讨论

刺络拔罐法是先采用三棱针、一次性注射针头或皮肤针等在局部皮肤进行散刺或叩刺，然后迅速用火罐吸拔在散刺或叩刺部位，使局部产生负压，从而使该部位出血量较散刺或叩刺所致出血量增加，从而达到通经活络，行气活血止痛之功效。蛇串疮多由于体虚或情志内伤，导致毒邪进入机体，聚集于局部皮肤，产生烧灼样疼痛或感觉过敏现象。《素问·针解》曰：“菀陈则除之者，出恶血也。”在急性期局部刺络放血可将毒邪随血液释放而出，加以拔罐可有效增加祛邪能力[21]。从生理学角度讲，水痘-带状疱疹病毒（VZV）刺激机体而产生游离的钾离子、氢离子、缓激肽、5-羟色胺等特定的致痛物质作用于神经末梢，通过传导通路使大脑皮质产生痛觉冲动[22]，刺络放血可以使这些致痛物质随血液而排出体外，并且加上火罐的负压吸引，使局部毛细血管通透性增加，毛细血管破裂，少量血液进入间隙，产生瘀血现象，从而稀释了局部致痛物质的浓度，达到缓解疼痛的目的[23-24]。

带状疱疹通常具有自限性，病程一般持续2～3 周，老年人3～4 周。神经疼痛是本病的特征之一，可出现在疱疹发作之前、疱疹发作之时或疱疹消退之后[25]。所以，缩短本病所致疼痛时间、缓解疼痛程度及预防带状疱疹后神经痛（PHN）的发生是本病的治疗目的。对于PHN 的认识，目前国际上尚未达成共识，《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识》[26]指出PHN 是皮疹愈合后持续1 个月及以上的疼痛，而国外最常用的定义为带状疱疹皮疹出现后至少持续3个月的疼痛。PHN的发病率占带状疱疹患者的5%～30%，我国约有400 万PHN患者[1]。后遗神经痛发生率的Meta 分析结果提示，刺络拔罐与西药相比，可显著降低PHN 的发生率，但存在样本量小、随访时间不一致且不足3个月的问题，所以，更加需要大量的临床试验并实行足够时间的随访。

综上所述，与抗病毒西药相比，刺络拔罐为主治疗可明显降低治疗后VAS 评分，缩短疼痛缓解30%的时间，缩短疼痛持续时间，缩短止疱时间，且降低后遗神经痛的发生率。可能说明刺络拔罐治疗急性期带状疱疹时，在缓解疼痛方面、皮损修复方面及降低后遗神经痛发生率方面较西药组均有着显著的临床疗效。安全性方面，各项研究均未报道试验组的不良反应或不良事件，而西药组出现2例。这可能说明刺络拔罐为主组在安全性方面优于西药组。但上述结果可能受到以下几方面的影响：（1）本研究所纳入的文献均未完全按照随机对照试验报告规范（CONSORT）声明进行报告，如文献题目是否能识别是随机对照临床试验、如何确定样本量、随机方法的类型及限定细节、试验的局限性等[27]，很容易造成信息的遗漏；（2）本次研究并未进行人工检索和未收录尚未发表的文献，可能存在文献的遗漏情况；（3）在文献质量方面，由于刺络拔罐疗法和西药疗法在操作上存在明显差异，无法对试验组和对照组实施盲法，且有许多文献未交代随机的方法，造成文献质量尚不能令人满意；（4）由于刺络拔罐疗法的特殊性，国内并没有关于刺络拔罐疗法操作的统一规定，在采用梅花针还是注射器针头叩刺，出血量多少，火罐停留时间，治疗频次等方面，目前均是由研究者根据病情做主观判断；（5）本研究仅限纳入刺络拔罐选穴在疱疹处及疱疹周围的临床研究，而对于试验组其他疗法的选穴并未做出限定。因此，还需要更多采用规范的干预措施和结局评价指标，高质量的多中心、大样本、随访时间长的随机对照临床试验来验证此结果。对刺络拔罐及其他针灸治疗选穴的探讨将成为本研究的后续。