慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者应用利伐沙班抗凝临床疗效观察

赵 炎，毛明清，夏书月

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(以下简称慢阻肺)及其并发症是一个重要的公众健康问题，全球死因第4位，很多患者因此病致残致死[1]。多数慢阻肺患者经有效对症治疗可控制于稳定期，但有诱发因素时可引起急性加重，出现呼吸系统症状加重、肺功能下降，对生活质量下降及生存期限恶化有直接影响[2]。

血管疾病是慢阻肺重要的常见共患疾病，慢阻肺急性加重与肺动脉血栓发生及发展的关系密切相关，合并肺动脉血栓会增加治疗难度，降低预后。相关研究结果显示，与无气道阻塞性疾病者相比，慢阻肺患者发生肺栓塞的风险是无气道阻塞性疾病患者的4倍[3]。肺动脉高压亦是慢阻肺的常见并发症，重要致病因素多考虑与长期低氧、血液高凝状态及微血栓形成等有关[4]。各种原因所致的肺血管阻力增大进而增加右心负荷，最终致右心功能不全，这直接影响了慢阻肺患者的生活质量及预后。

作为新型口服抗凝药物及Xa因子抑制剂，利伐沙班近年更多用于预防与治疗各学科的急慢性血栓类疾病。本研究重点观察慢阻肺急性加重期患者应用利伐沙班抗凝治疗的临床症状、肺功能、肺动脉压力及凝血功能等改变，为慢阻肺相关抗凝治疗细化提供治疗思路。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2018年10月至2019年10月沈阳医学院附属中心医院呼吸科收治的慢阻肺急性加重期患者70例，随机分为抗凝组和对照组，每组35例。入组标准：①符合2018版GOLD指南急性加重期诊断标准；②理解入组内容并自愿签署知情同意书。排除标准：①患有血液系统疾病、凝血功能障碍者；②同时接受其他抗凝药物治疗的患者；③严重肝肾功能不全者或肿瘤患者；④对利伐沙班及相关抗凝药物过敏及不适用者。

1.2 治疗方法 所有患者均按照指南标准进行慢阻肺急性加重期治疗，对照组予雾化或吸入支气管扩张剂及糖皮质激素(布地奈德、异丙托溴铵、沙丁胺醇、沙美特罗氟替卡松、布地奈德福莫特罗、噻托嗅铵)等，抗感染、茶碱等对症治疗，必要时高流量吸氧、无创及有创机械通气治疗。抗凝组在对照组治疗的基础上，口服利伐沙班(拜瑞妥，10 mg×5片/盒，拜耳医药保健有限公司)10 mg,日1次，共35 d。

1.3 观察指标 入组时收集基本资料，治疗前后完善观察指标并整理。对比治疗前、后的改良呼吸困难指数(Modified British Medical Research Council Dyspnea Scale，mMRC)、肺动脉压、D-二聚体、肺功能FEV1。随访1年，计算慢阻肺急性加重累计总次数，并观察两组患者用药后的不良反应。

2 结果

2.1 一般资料 两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较，差异无统计学意义(P<0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 mMRC、肺动脉压、D-二聚体、肺功能FEV1/pre结果比较 对比两组治疗前mMRC、肺动脉压、D-二聚体、肺功能FEV1/pre数值，组间差异无统计学意义，见表2。治疗后，与对照组相比，抗凝组mMRC明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后，两组患者肺动脉压较治疗前基线下降，抗凝组差值高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者D-二聚体较治疗前基线下降，且抗凝组差值明显高于对照组(P<0.05)。治疗后，两组患者FEV1/pre较治疗前基线升高，且抗凝组差值明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

表2 入组前两组患者mMRC、肺动脉压、D-二聚体、FEV1/pre比较

表3 治疗后两组患者mMRC、肺动脉压下降值、D-二聚体下降值、FEV1/pre增加值比较

2.3 慢阻肺急性加重病例例数比较 抗凝组1年内出现急性加重总例数6例，对照组13例，抗凝组患者出现慢阻肺急性加重总例数少于对照组。

2.4 不良反应 抗凝组患者出现皮肤黏膜淤血3例，停药后自行吸收，未观察到消化道出血及脑出血等出血倾向。

3 讨论

慢阻肺急性加重可加速疾病进展，降低生活质量，提高住院率、再住院率及死亡率，是慢阻肺管理中的重要事件[5-6]。慢阻肺患者血流高凝状态形成因素较多，较为常见的病因是炎症反应及长期低氧。慢阻肺急性加重的病理基础是气道的炎症反应。慢阻肺急性加重时，各种原因所致的炎症反应加重，促使炎症因子的释放，聚集中性粒细胞等炎症细胞，引起自由基和溶酶体释放，导致肺泡上皮及肺血管内皮损伤，血小板活性增强，进而激活凝血及纤溶系统；同时，慢性炎症状态可使C反应蛋白在循环中增加，后者增强纤溶酶原激活物抑制物活性，使内皮细胞前列环素释放减少，上述原因均可致血液呈现高凝状态。各种因素导致慢阻肺及慢阻肺急性加重患者肺功能下降，通气功能障碍等原因造成低血氧症，长期低氧状态可刺激肺小血管收缩、内膜增生、平滑肌增生肥大等结构改变，引发代偿性高血红蛋白血症，导致血液黏稠状态，血栓形成风险增加。慢阻肺急性加重期患者因感染等原因造成体液丢失明显，进而血液浓缩，血浆黏稠度升高，发展为红细胞聚集的血栓前状态。上述血液高凝状态及微血栓形成，可逆向影响慢阻肺持续加重，恶性循环。重度慢阻肺患者易出现于高龄、吸烟、反复感染、活动受限人群，上述因素均加重血液高凝状态的持续存在。

慢阻肺急性加重造成肺通气功能及弥散功能障碍加重，是导致呼吸衰竭等病情进一步加重甚至死亡的主要原因。目前针对慢阻肺急性加重期的治疗，是以指南为标准的常规对症治疗为主，包括低浓度及高流量吸氧、无创通气辅助呼吸、支气管扩张剂、控制感染、糖皮质激素等。GOLD指南建议有危险因素的患者应进行抗凝治疗(肝素或低分子肝素)。提前预防血栓形成，促进微血栓溶解，降低血栓形成风险，对缓解患者症状、降低肺动脉压及改善预后有重要意义。D-二聚体是纤溶系统的特异降解产物，为血栓形成的标志之一，多用于抗凝、溶栓治疗的疗效及预后的判断。研究显示，慢阻肺急性加重期D-二聚体升高程度与患者血液高凝状态或血栓严重程度相关[7]。

既往研究显示，慢阻肺及慢阻肺急性加重期治疗时加用抗凝治疗(肝素、低分子肝素及华法林等)，可以提升患者通气功能、改善临床症状、缩短平均住院时间及降低住院率等[8-9]，为临床使用及推广提供依据。近年来作为新型口服抗凝药物，利伐沙班因其使用方便在临床应用范围逐渐扩大。长期治疗安全性观察显示，对于高龄、合用多种药物、高出血风险的患者，与华法林相比，新型口服抗凝药物可能是更好的选择[10]。

本研究中共收集了70例慢阻肺急性加重期患者的数据。以利伐沙班的抗凝组规律抗凝后与对照组相比较。治疗后两组结果数据对比显示，抗凝组的D-二聚体更低，有更低的肺动脉压，mMRC结果和年急性加重次数，有更高的FEV1值。说明慢阻肺急性加重的利伐沙班抗凝治疗，能改善高凝状态、降低肺循环压力，能明显改善患者的呼吸困难等临床症状，同时提高肺功能，提升患者生活质量。本研究存在一定的局限性：①研究时间短，样本量小，治疗时间和剂量没有指南等支持；②观察数据有限，不能更全面地反映利伐沙班在慢阻肺急性加重期抗凝治疗中降低肺动脉压及改善肺功能的情况。因此，需要进一步扩大样本量，深入研究。