妊娠期糖尿病合并高脂血症的特点及其治疗进展

韩晔，张前，任阳，王亚娟，李丹，蒋漫红，刘丽花

(河北中石油中心医院营养科，河北 廊坊 065000)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是妊娠期常见疾病之一，近年来其发病率逐年升高[1]。GDM主要表现为妊娠前机体糖代谢正常或出现潜在的糖耐量减退，而妊娠后出现血糖异常升高，我国糖尿病孕妇中至少80%为GDM[2]。GDM患者的血糖多在产后恢复至正常范围，但将来仍有异常升高的风险。流行病学研究表明，我国GDM的患病率约为13%，不同地区稍有差异，其中西北(5%)、西南(4%)的患病率明显低于华南(12%)、华北(13%)、华中(11%)和华东(15%)[2]。血脂异常的特征为血清三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平降低，低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平升高或正常，小而致密的低密度脂蛋白水平升高，血脂异常预示着GDM患者出现以动脉粥样硬化为基础的缺血性心血管病的风险增加[3]。邓莹沛等[4]的研究显示，高脂血症是诱发GDM患者发生心血管疾病以及导致胎儿死亡的主要原因。因此，了解GDM合并高脂血症的临床特征和发病机制，选择合适的治疗方法，对预防和改善GDM合并高脂血症患者的预后具有重要意义。目前，已有研究对GDM合并脂代谢紊乱进行了报道，两者相互影响、相互作用，但其具体机制仍未明确[5-6]。现就妊娠期脂代谢特点、GDM合并高脂血症的发病机制以及相关药物治疗进展予以综述。

1 妊娠期脂代谢的特点

孕妇妊娠期间体内糖、脂肪、蛋白质三大营养物质的代谢情况发生了显著变化，导致孕妇血脂水平高于正常非妊娠妇女，这种变化称为“生理学高脂血症”[7]。研究表明，与非妊娠健康妇女相比，孕妇妊娠期总胆固醇、三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇(very low density lipoprotein cholesterol，VLDL-C)、LDL-C水平均升高，且以三酰甘油水平升高为主，而HDL-C水平降低[8]。妊娠期出现脂质生理性增高对于胎儿生长发育、产后母乳需要以及帮助胎儿构建细胞膜、胎盘合成类固醇激素等具有重要作用[9]。

导致妊娠期脂质生理性增高的原因复杂。有学者认为，不合理饮食是造成脂质升高的根本原因[10]。饱和脂肪酸摄入量增加，肠道对脂肪酸吸收能力增强及肝脏脂蛋白酯酶、胆固醇卵磷脂酰基转移酶活性增强，脂肪降解能力增强，进入循环的非酯化脂肪酸和三酰甘油增多，导致肝脏合成脂质的能力增强，从而影响体内血脂水平。有研究认为，妊娠期高血脂状态与体质指数及孕周有关，体重及脂质随孕周的增加相应升高[11]。研究发现，孕前体质指数是影响妊娠期三酰甘油、LDL-C水平的一个重要因素，肥胖和超重孕妇的血清三酰甘油、总胆固醇、LDL-C水平均高于体重正常孕妇；随着孕周的增加，三酰甘油、总胆固醇、LDL-C水平逐渐升高[11]。Mankuta等[12]的研究表明，妊娠期间孕妇三酰甘油、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)水平均升高，且连续妊娠对HDL-C水平的降低有累积效应。此外另有研究显示，血脂变化与孕酮、雌二醇分泌量增加相关，雌二醇可促进VLDL合成，降低肝脂肪酶的活性[13]。

妊娠期血脂水平的生理性升高是母体因妊娠期体内外环境变化而产生的适应性改变，一般不会对母体心血管系统和胎儿生长发育造成负面影响。

2 GDM合并高脂血症的发病机制

研究显示，GDM患者占全球妊娠妇女的14.0%[14]，其中中国GDM的发病率高达17.5%～18%[15]。GDM发病与遗传基因[16]、胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能不足[17-18]、氧化应激失衡[19-20]、炎症因子以及脂肪细胞因子[21-22]等多种因素有关。但由于相关的发病机制较为复杂，可能存在各因素之间的相互作用，因此目前对于GDM合并高脂血症的发病机制尚不清晰。

2.1异常的脂代谢 GDM的发生多是由于妊娠期胰腺功能紊乱，胰岛素分泌绝对或相对不足，进而导致继发性脂肪或蛋白质等物质代谢异常，从而导致GDM。GDM不仅存在糖代谢异常，还常伴有脂代谢异常，两者相互影响。研究证实，与正常孕妇相比，GDM孕妇的三酰甘油水平显著升高，HDL-C水平显著降低，孕末期高三酰甘油血症较正常妊娠更为明显[23-24]。有研究人员通过回顾性分析1 480例孕妇的临床资料发现，与正常妊娠孕妇相比，GDM患者的空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、LDL-C水平明显升高，HDL-C水平明显降低；并得出高空腹血糖水平和高三酰甘油水平是GDM发病的独立危险因素[25]。有学者认为，体内三酰甘油和VLDL水平的异常升高与胰岛素对三酰甘油的合成分解代谢调节失衡有关[26]。Bao等[26]通过观察妊娠10～14周、15～26周、23～31周和33～39周孕妇血脂谱的纵向变化，探讨血脂水平与GDM风险的关系发现，总胆固醇、三酰甘油以及LDL-C水平随孕周的增加而升高，妊娠早、中期高三酰甘油及低HDL-C水平与GDM高风险显著相关。严重GDM如不及时有效地控制血糖，可能会导致酮体生成过多，大量酮体蓄积可引发代谢性酸中毒，导致患者体内营养物质代谢紊乱。此外，部分GDM患者可发生心血管不良事件，甚至死亡，死亡原因除高血糖、高血压外，也包括血脂异常。研究显示，GDM患者的血脂水平受空腹血糖影响，随空腹血糖的升高，三酰甘油水平升高，HDL-C水平降低[27]。

2.2胰岛素抵抗与脂代谢 胰岛素抵抗是导致GDM合并高脂血症发病的重要机制。与正常妊娠者相比，GDM患者表现出更明显的胰岛素抵抗和(或)胰岛素敏感性不足[17]。胰岛素抵抗与孕前脂肪量、孕期体内激素水平等因素有关。胰岛素抵抗导致机体血浆乳糜微粒与VLDL降解受阻，水平升高，从而形成高VLDL血症。部分轻型非胰岛素依赖的GDM患者，尤其是伴有肥胖的患者，由于胰岛素抵抗导致糖代谢障碍，机体内脂肪动员增加；而部分严重的非胰岛素依赖的糖尿病患者，由于胰岛素相对缺乏，机体内的胰高血糖素显著增加，脂肪动员增加，机体内VLDL合成增加，VLDL水平升高，出现血脂异常[28]。胰岛素抵抗可导致脂代谢紊乱，脂代谢紊乱也可引起胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌减少。胰岛素抵抗发生时，脂肪细胞内激素敏感脂酶受到抑制，肌肉组织的糖利用发生障碍，造成脂肪组织释放大量脂肪酸，这种脂肪酸是合成VLDL、三酰甘油、胆固醇的原料，导致肝脏脂质合成增多；同时，胰岛素抵抗也可激活激素敏感脂酶、减弱低密度脂蛋白受体功能或加重负荷，使三酰甘油脂蛋白的清除时间延长，导致三酰甘油水平升高[29]。

也有学者认为，GDM不会加重脂代谢异常[30]。赵明红和徐先明[30]的研究认为，总胆固醇、LDL-C水平随着糖代谢异常程度的加重而降低，总胆固醇、LDL-C水平升高与GDM发病风险无相关性。有资料显示，GDM患者的血脂指标中仅VLDL水平与正常孕妇相比差异有统计学意义[3]。可见，GDM与脂代谢异常之间的关系仍不确定，需进一步研究。

3 GDM合并高脂血症的治疗

目前，GDM合并高脂血症的治疗方案尚未统一，因此寻找合理、安全、高效的治疗方案对降低GDM合并高脂血症的发生率、减少不良妊娠结局、提高母婴健康水平具有重要意义。

3.1基础治疗 饮食调整和运动是治疗GDM合并高脂血症最简便和最基础的治疗方法，是在保证妊娠期母婴营养物质基本需求和不损害母婴健康的前提下，通过调整饮食和运动达到降糖控脂的目的。妊娠期是机体对于营养需求极为敏感的时期，除需要满足孕妇自身的营养代谢需求外，还需要给胎儿提供充足的营养，这直接关系到胎儿的生长发育。妊娠期间，虽然降糖药物治疗可使孕妇的血糖水平快速降低至正常水平，但药物引发的不良反应或潜在不良反应对母婴均有一定危害。合理饮食不仅可以适当控制患者的血糖和血脂，还有益于胎儿的生长发育。保持低糖低脂的健康饮食，既能防止高血糖的发生，又能避免产生低血糖及饥饿性酮体。运动可促进糖脂代谢，因此建议孕妇在承受范围内每日应进行不少于30 min的中度运动。研究发现，与正常孕妇相比，孕中晚期GDM合并高脂血症孕妇膳食纤维联合抗阻运动治疗后空腹血糖、口服葡萄糖耐量试验2 h血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油、总胆固醇水平显著降低[24]。这表明，膳食纤维联合抗阻运动可有效降低患者血糖、血脂水平，减少不良妊娠结局，提高患者生活质量。另有研究表明，膳食纤维联合皮下注射胰岛素在降低血糖水平、减轻胰岛素抵抗、改善血脂指标、提高生活质量方面效果突出[31]。因此，对于轻型GDM患者，合理调整营养膳食结构，改变或调整膳食脂肪模式，避免餐后血糖的急剧增高，改善患者的胰岛功能，可在较大程度上缓解GDM患者的胰岛素抵抗，进而改善GDM患者的妊娠结局。

3.2药物治疗 经饮食调整和运动后，患者的血糖、血脂未能达到预期目标或血糖、血脂水平仍升高，可考虑药物治疗。对于合并高脂血症者可选择他汀类、贝特类等药物改善血脂水平；除胰岛素、双胍类、格列本脲和中药等降糖药外，益生菌胶囊或主要成分为益生菌的酸奶也具有调节胰岛素抵抗和血糖的作用[32]。一项Meta分析显示，合理应用维生素D能改善GDM患者的胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能，并增加胰岛素敏感性[33-34]。

除以上西医常规治疗方法外，中医药在治疗GDM合并高脂血症中也具有一定优势。中医认为，糖尿病合并高脂血症为“消渴病”同时伴有“痰症”“瘀症”，病机多为脾肾不足以及痰瘀互阻[35]。中药血脂康具有除湿祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效，其含有13种以上的他汀类降血脂同系物，毒副作用小且作用缓和。研究表明，血脂康不仅具有明确的调节血脂功效，还可显著降低患者的心血管疾病病死率，具有较好的临床应用价值[36]。另有研究表明，合并冠心病的糖尿病患者不良事件发生率显著高于无冠心病的糖尿病患者，但服用血脂康治疗后，糖尿病患者的死亡率、临床不良事件发生率、脑卒中发生率以及冠心病治疗需求等均显著降低[37]。一项采用血脂康治疗2型糖尿病合并高脂血症的研究发现，治疗8周后，患者的总胆固醇、三酰甘油水平均降低[38]。除调节血脂、降低血液黏滞度以及改善血流状态外，血脂康还可以降低糖尿病患者的空腹血糖水平，改善患者的胰岛素抵抗症状，进而发挥辅助性降血糖作用，同时还可通过缩小脉压差，改善高血压患者的血压[39]。小檗碱是从中药黄连中提取出的生物碱单体成分，在治疗感染性腹泻方面具有确切疗效。研究发现，小檗碱除在降血糖方面具有较好的疗效外，还具有抗炎、抗血小板、抗肿瘤以及调节血脂等作用[40-42]。一项关于2型糖尿病患者的研究发现，小檗碱可显著降低患者的空腹血糖和餐后血糖，同时外周血胰岛素水平也显著升高[43]。另一项关于小檗碱联合二甲双胍治疗2型糖尿病的研究发现，患者的血糖、血脂以及体质指数均较二甲双胍治疗显著改善，表明小檗碱对糖尿病合并高脂血症有一定的治疗效果[44]。甘草提取物、地黄寡糖、葛根素、桑叶多糖等也具有一定的调节血脂作用，在预防和治疗心血管疾病以及糖尿病合并高脂血症中具有一定的效果[6]。但目前关于中医药治疗GDM合并高脂血症的研究较少，未来需深入研究。由于GDM患者处于特殊时期，采用中药治疗GDM合并高脂血症时应遵循个体化原则，并坚持随访，定期监测胎儿发育和母体血糖、血脂控制情况，确保用药安全。

4 小 结

妊娠期是女性生命中最为特殊的时期，为保障胎儿生长发育所需要的营养物质，孕妇体内会发生血糖血脂升高的情况。血糖血脂一定程度的升高不会对母体心血管系统和胎儿生长发育造成负面影响，但是过度升高会影响孕妇与胎儿的健康。GDM作为妊娠期女性最常见的疾病之一，常与高脂血症一起影响孕妇健康。目前西医认为，GDM合并高脂血症主要与遗传、胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能不足、氧化应激失衡、炎症因子、脂肪细胞因子等多种因素有关。中医认为，GDM合并高脂血症是由脾肾不足以及痰瘀互阻引发，具有除湿祛痰、活血化瘀、健脾消食之功效的药物可用于治疗。不论物理治疗、西药或中医治疗，均应从GDM合并高脂血的特点出发，针对GDM合并高脂血症患者的发病机制、疾病特点、病理特征、影响因素等方面建立适宜的个体化用药方案。然而目前关于GDM合并高脂血症的具体发病机制研究仍然较少，探讨GDM合并高脂血症的药物治疗方案仍需不断完善，探索新的治疗方案仍任重道远。