糖尿病下肢血管病变西药治疗的研究进展

徐东红，于婷婷

(天津市第四中心医院内分泌科，天津 300140)

糖尿病作为常见代谢性疾病，病因复杂，多认为与遗传、生活环境等因素有关，相关研究显示，糖尿病发病率逐年升高，且呈越来越年轻化，严重影响人类身心健康[1]。随着糖尿病发病率的不断升高，糖尿病的多种慢性并发症的发生率也随之升高，其中糖尿病下肢血管病变(lower extremity vascular disease，LEVD)是最常见的并发症之一，相关研究表明，6.5%～50.0%的糖尿病患者可能会并发LEVD[2-3]。目前关于糖尿病LEVD的中医治疗研究较多，研究证实，穴位按摩、中药泡洗法等在糖尿病LEVD中具有较好的干预效果，可降低患者致残率，改善其生活质量[4-5]。中医治疗手段的干预效果较好，可兼顾标本、虚实，但起效较慢，在病情变化较快患者中的应用存有一定局限[6]。因此，探索安全、有效的西药治疗方案，对遏制糖尿病LEVD患者病情进展意义重大。相关研究表明，血糖水平、动脉粥样硬化与糖尿病LEVD的发生、发展存在一定关系，且现已有多种降糖药、血管活性药物被用于临床糖尿病LEVD治疗中，但更多的治疗药物尚处于探索阶段[7-8]。现就糖尿病LEVD西药治疗的研究进展予以综述。

1 糖尿病LEVD发病机制

关于糖尿病LEVD发病机制的研究颇多，研究表明，血管内皮生长因子、表皮生长因子与糖尿病LEVD的发生存在一定联系[9]。血管内皮生长因子是一种促血管生成因子，具有增加微血管通透性，促进血管内皮细胞增殖等作用，在糖尿病LEVD发展中，血管内皮生长因子可利用多种途径促进下肢病变创面修复[10]。表皮生长因子是一种多肽物质，具有促进糖酵解，刺激表皮细胞DNA复制的作用，在糖尿病LEVD发展中，表皮生长因子可促进蛋白质合成，加速皮肤生长[11]。基于上述机制，重组人血管内皮生长因子、重组人表皮生长因子逐步用于糖尿病LEVD治疗中，两种药物虽均具有较好的干预效果，可缓解临床症状，但价格较昂贵，长期应用导致患者家庭经济负担增加，因此患者及家属的接受度较差[12]。除细胞因子机制外，代谢机制在糖尿病LEVD发展中发挥重要作用，长期高血糖会活化蛋白激酶C通路，加重氧化应激反应程度，损伤血管内皮细胞，继而促进糖尿病LEVD发生，加速疾病进展[13]。因此，糖尿病LEVD患者应用降糖药治疗，可能对延缓疾病进展、预防其他心血管并发症的发生具有积极意义。此外，血管活性药物有利于改善糖尿病LEVD患者的血管功能，并可抑制炎症反应，减轻血管壁损伤[14]。

2 糖尿病LEVD西药治疗

2.1二甲双胍 二甲双胍是治疗糖尿病常用的双胍类药物，可抑制糖原分解，提高葡萄糖利用率，控制患者体重，有助于预防多种心血管不良事件[15]。有研究表明，二甲双胍可经多种机制对糖尿病起作用，除降低血糖外，还可抑制胆固醇、三酰甘油等物质生成，提高血糖耐受性，更好地降低基础血糖及餐后血糖水平[16]。张明等[17]比较二甲双胍或阿卡波糖治疗2型糖尿病的疗效、血糖水平、安全性及经济性的研究显示，两组临床总有效率、血糖水平、不良反应总发生率比较差异无统计学意义，但二甲双胍治疗成本低于阿卡波糖。可见，与阿卡波糖相比，二甲双胍更经济，由于长期高血糖是导致糖尿病LEVD的首要原因，故可考虑将二甲双胍用于糖尿病LEVD治疗，以降低患者血糖水平，抑制LEVD进一步发展。但上述研究仅针对2型糖尿病患者，且未比较两组LEVD发生率，故难以明确二甲双胍对糖尿病LEVD的预防及改善作用，该研究存有局限性，未来仍需进一步研究以证实二甲双胍对糖尿病LEVD的干预效果。

2.2胰岛素 糖尿病LEVD的基本病理变化为动脉粥样硬化，而动脉粥样硬化发生机制尚未阐明，多认为氧化应激反应在病变发生、发展过程中具有重要作用[18]。因此，糖尿病LEVD干预方案以改善患者氧化应激状态、遏制疾病进展为目标。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是一种蛋氨酸代谢产物，可反映血管损伤情况，正常情况下，Hcy表达较低，但Hcy增加会导致大量超氧化物及过氧化物生成，引起血管平滑肌缺氧，从而促使动脉粥样硬化形成[19-20]。有研究表明，与口服降糖药物相比，胰岛素泵注治疗通过模拟机体正常生理状态的胰岛素分泌改善胰岛β细胞功能，从而减少低血糖并发症发生，减轻患者身心负担[21]。李颖[22]比较持续胰岛素皮下注射组和多次胰岛素皮下注射组2型糖尿病患者的血糖水平、氧化应激水平、胰岛素功能的研究显示，多次胰岛素皮下注射组血糖水平、氧化应激水平均低于持续胰岛素皮下注射组，且多次胰岛素皮下注射组胰岛素功能改善效果优于持续胰岛素皮下注射组。可见，连续性胰岛素强化治疗有助于改善糖尿病患者的血糖水平及胰岛素功能，减轻氧化应激反应，故可考虑将胰岛素用于糖尿病LEVD治疗，以控制LEVD疾病进展，提高患者生存质量。焦秀敏[23]比较未强化治疗组、强化治疗组2型糖尿病LEVD患者治疗前后血糖水平、生化指标(Hcy、血管性血友病因子、缺血修饰白蛋白)变化情况，结果显示，治疗14 d时，强化治疗组血糖水平、Hcy、血管性血友病因子、缺血修饰白蛋白水平均低于未强化治疗组。可见，胰岛素强化治疗有利于改善糖尿病LEVD患者的高血糖，减少糖化应激产物生成，继而遏制糖尿病LEVD进展。综上所述，对于尚未发生LVED的糖尿病患者，可早期使用胰岛素强化治疗，以更好地减轻氧化应激反应，预防糖尿病LEVD发生；对于已经发生LVED的糖尿病患者，可考虑行胰岛素强化治疗，以抑制动脉粥样硬化，控制LVED进一步发展。目前研究中胰岛素类型较多，上述研究并未探讨何种胰岛素干预效果更佳，故研究结果仍在局限性，未来仍需分析不同胰岛素强化治疗糖尿病LEVD患者的效果与安全性，以明确最佳治疗药物，提高糖尿病LEVD患者整体获益。

2.3沙格雷酯 血小板机制异常是糖尿病LEVD发生、发展过程中的重要环节，其中5-羟色胺作为血管活性物质，可参与血管炎症反应过程，促进动脉粥样硬化形成[24]。有研究显示，糖尿病患者体内血清5-羟色胺水平升高可诱导血小板聚集，导致血栓收缩障碍，促进血管内斑块形成[25-26]。因此，下调糖尿病患者血清5-羟色胺水平对预防或治疗LEVD的意义重大。沙格雷酯是一种5-羟色胺受体抑制剂，作用于机体后可选择性结合5-羟色胺受体，改善血管收缩情况，且可抑制血小板凝集，调节微循环，同时可以提高皮肤表面温度，扩张血管[27]。此外，临床研究发现，与其他血管扩张剂相比，沙格雷酯可增强红细胞变形能力，调节患肢血糖供应，预防患肢循环闭塞，进而引发溃疡[28]。武金文等[29]比较对照组(常规治疗)和观察组(常规治疗+口服沙格雷酯)糖尿病足患者的临床疗效、血糖水平、血清胆红素、炎症因子水平及不良反应，结果显示，观察组总有效率高于对照组，血糖水平、炎症因子水平低于对照组，血清胆红素水平改善效果优于对照组，且两组均无严重不良反应发生。可见，沙格雷酯对糖尿病LEVD的干预效果较佳，该药可通过改善患者血清胆红素水平提高机体抗氧化能力，继而改善症状，发挥治疗作用。但上述研究并未比较沙格雷酯与其他5-羟色胺抑制剂的干预效果，研究仍存在局限性，故仍需进一步研究的验证。

2.4盐酸丁咯地尔 血管损伤、动脉粥样硬化等造成的微循环灌注障碍在糖尿病LEVD发生发展中的作用已得到证实，并应以改善微循环、促进血管再通为治疗原则[30]。盐酸丁咯地尔是一种微循环改善剂，该药具有多种药理作用，可通过阻滞α受体、扩张血管、改善毛细血管前括约肌痉挛、调节机体上肢、下肢微循环等机制发挥治疗作用，且该药对正常血管张力无影响，继而不会出现盗血现象[31-32]。盐酸丁咯地尔还可促进毛细血管生成，抑制毛细血管前括约肌痉挛，增加下肢动脉血流，继而改善患者的血液流动力学指标[33]。此外，盐酸丁咯地尔还具有抑制血小板聚集、调节血液流变学的作用，可预防动脉粥样硬化形成，降低血液黏度，调节微循环[34]。姜伟华[35]比较对照组(常规治疗)与观察组(常规治疗联合盐酸丁咯地尔)的临床疗效、足背动脉血流量及不良反应发生情况，结果显示，观察组临床总有效率、足背动脉血流量均高于对照组，治疗期间两组均无明显不良反应发生。可见，常规治疗基础上联合应用盐酸丁咯地尔可提高糖尿病LEVD患者的整体获益，有利于改善患者足背动脉血流量，且安全性好。但熊红霞等[36]研究发现，经通心络胶囊联合盐酸丁咯地尔治疗糖尿病LEVD患者的整体获益优于单用盐酸丁咯地尔，且联合用药患者的血糖水平、血液流变学指标及炎症因子水平等改善更明显。因此，未来可考虑将盐酸丁咯地尔与其他药物联合应用于糖尿病LEVD患者的治疗，尤其可在中西结合治疗方面进行深入研究，以提高糖尿病LEVD患者的整体获益，改善治疗现状。

2.5氟伐他汀 脂代谢紊乱、内分泌失调等亦与糖尿病LEVD发生、发展存在联系[37]。他汀类药物是常用降脂药物，除可降低血脂水平外，还可减轻机体炎症反应程度、下调氧化应激产物水平、促进损伤血管内皮细胞修复、稳定斑块等[38]。氟伐他汀是常用的他汀类药物，可促进低密度脂蛋白吸收，阻滞极低密度脂蛋白形成，预防斑块破裂和血栓形成[39]。另有研究显示，氟伐他汀可抑制血管平滑肌细胞异常增殖，降低单核巨噬细胞黏度作用，并可增强一氧化氮的生物活性，促进血管内皮细胞修复，继而改善血管内皮功能[40]。康震等[41]比较对照组(瑞舒伐他汀联合阿司匹林)与观察组(氟伐他汀联合阿司匹林)糖尿病LEVD患者的血液高凝指标、糖脂指标、颈动脉内膜厚度、颈动脉狭窄、闭塞、增厚、斑块形成及不良反应发生情况的研究显示，观察组血液高凝指标水平、颈动脉内膜厚度低于对照组，糖脂指标水平改善效果优于对照组，颈动脉斑块形成、内膜增厚占比均少于对照组，但两组颈动脉狭窄、闭塞及不良反应总发生率比较差异无统计学意义。可见，氟伐他汀联合阿司匹林治疗糖尿病LEVD患者的整体获益优于瑞伐他汀联合阿司匹林，且患者血液黏度、糖脂水平改善更明显，并可预防血栓发生，安全性高。但上述研究未单独比较氟伐他汀、瑞伐他汀的干预效果，且未排除合并高脂血症患者，故研究仍有局限，未来需严格纳入糖尿病LEVD患者，排除可能影响研究结果的因素，以达到更好的研究目的。

2.6前列地尔 糖尿病LEVD长期发展可能会导致复合糖类物质沉积下肢动脉，促进血栓形成，导致纤维阻滞增生，继而逐步进展为糖尿病足，威胁患者生命安全[3]。前列地尔是血管活性药物，可促进红细胞环腺苷酸生成，提高红细胞变形能力，降低血液黏度，改善血液高凝状态，此外，前列地尔可作用于血管平滑肌细胞，通过调节血管收缩、舒张功能发挥扩张血管作用，继而减少血小管阻力，调节血循环[42-43]。另有研究发现，前列地尔还可阻滞血栓素A2合成，预防动脉内血栓形成，继而预防疾病进展[44]。屈春梅等[45]比较对照组(丹参川芎嗪注射液治疗)、观察组(丹参川芎嗪注射液联合前列地尔治疗)糖尿病LEVD患者的临床疗效、踝肱指数及足背动脉血流量的研究显示，观察组临床疗效优于对照组，治疗后观察组踝肱指数、足背动脉血流量均高于对照组。可见，前列地尔治疗糖尿病LEVD的整体干预效果较好，可改善患者下肢血流及足背动脉血流。但上述研究并未观察治疗前后糖尿病LEVD患者的血液高凝指标、血管收缩因子等生化指标的变化情况，且未记录治疗期间两组不良反应发生情况，故无法明确前列地尔对生化指标的影响及安全性，未来仍需进一步研究的验证。

3 小 结

二甲双胍、胰岛素、沙格雷酯等西药单一治疗糖尿病LEVD虽有一定应用效果，可预防疾病进展，改善患者生存质量，但单一用药往往存在不足，且长期应用可能耐药，因此，可考虑将两种或多种西药联合应用，以弥补单一用药的不足，提高糖尿病LEVD患者的整体获益。同时，西药治疗所致不良反应可能加剧糖尿病LEVD患者的身心负担，故临床治疗前需明确药物安全性，并合理控制给药剂量，避免严重不良反应发生，保障治疗安全性。此外，糖尿病LEVD作为慢性疾病，西药治疗期间应对患者进行健康宣教、饮食指导等，使患者明确自身管理的重要性，以更好地控制血糖并预防其他并发症发生。随着中医理念的发展，多种中药治疗方案被逐步用于糖尿病LEVD的治疗，且具有一定的干预效果，未来可联合应用中西医治疗方案治疗糖尿病LEVD，以提高患者整体获益，改善患者生存质量。