人参及其有效成分对骨性关节炎作用的研究

于天淼，李慧萍，李莉，张伟东

（吉林大学药学院，吉林长春130021）

人参及其有效成分对骨性关节炎作用的研究

于天淼＃，李慧萍＃，李莉，张伟东※

（吉林大学药学院，吉林长春130021）

摘要：人参是一种名贵的中药材，其活性成分主要有人参皂苷和人参多糖等，对神经、心血管和免疫等系统疾病均有一定的疗效，同时其对骨关节疾病的治疗作用也受到广泛关注。骨性关节炎是一种严重影响中老年人生活的退行性疾病。人参皂苷具有抗氧化应激、抑制IL-1、TNF-等炎症因子、减缓软骨细胞凋亡、抑制活性氧的堆积和缓解关节软骨的损伤等方面的作用，对骨性关节炎起到一定的治疗作用。人参多糖能明显促进OA状态下软骨细胞糖胺多糖的合成，对骨性关节炎起到缓解的作用。人参的复方在骨性关节炎临床治疗中起到了良好的疗效。本文主要对人参及其活性成分在骨性关节炎中作用的研究进行阐述。

关键词：人参；骨性关节炎；人参皂苷；人参多糖；炎症因子

中图分类号：S567.5+1；R285；R684.3文献标识码：A

文章编号：1001-4721（2021）01-0093-06

DOI：10.16720/j.cnki.tcyj.2021.01.018

收稿日期：2020-08-24

基金项目：吉林省教育厅“十三五”科学技术研究规划项目（JJKH20190107KJ）

作者简介：于天淼（1996-），男，吉林省长春市人，在读硕士生研究生，从事药物分析研究；李慧萍（1998-），女，吉林省长春市人，本科，从事药学研究。＃作者对本文的贡献相同。

※通讯作者：张伟东，男，博士，副教授，博士生导师，从事中药及代谢组学研究。

Research Progress on Effects of Ginseng and Its Effective Components on Osteoarthritis

YU Tian-miao＃，LI Hui-ping＃，LI Li，ZHANG Wei-dong※
（Jilin University School of Pharmaceutical Science，Changchun 130021，China）

Abstract:Ginseng is a valuable Chinese Medicinal Material.Its active ingredients are mainly ginsenosides，ginseng polysaccharides，etc.，which have certain curative effects on neurological，cardiovascular，immune and other system diseases.At the same time，its therapeutic effects on bone and joint diseases have also received widespread attention.Osteoarthritis is a degenerative disease that seriously affects the lives of middle-aged and elderly people.With the deepening of research on the active ingredients of ginseng，its main ingredients are ginsenosides and ginseng polysaccharides.Ginsenosides have anti-oxidative stress，inhibit IL-1，TNF-and other inflammatory factors，slow down chondrocyte apoptosis，inhibit the accumulation of reactive oxygen species，alleviate articular cartilage damage，etc.，and play a certain role in osteoarthritis therapeutic effect.Ginseng polysaccharide can obviously promote the synthesis of glycosaminoglycan in chondrocytes under OA state and play a role in relieving osteoarthritis.The compound of ginseng has played a good effect in clinical treatment.This study mainly elaborates the research on the role of ginseng and its active ingredients in osteoarthritis.

Keywords:ginseng;osteoarthritis;ginsenoside;ginseng polysaccharide;inflammatory factors

人参（Panax ginseng C.A.Mey）在医学史上应用已有两千多年历史，其味甘，性温，具有大补元气、调补五脏、祛除邪气及复脉固脱等功效。随着现代医学对中医学研究的不断深入，发现其在心血管、神经、消化、内分泌、泌尿生殖、免疫系统疾病以及抗肿瘤等方面都具有一定的疗效[1-5]。

骨性关节炎（osteoarthritis，OA）是一种退行性病变，在中医上又称为骨痹、风湿等[6]。膝骨性关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是关节炎的最常见形式，是造成老年人关节疼痛和关节残疾的最主要原因。目前临床上缺少有效的治疗药物和方法，主要以缓解疼痛和晚期的关节置换为主[7]。中医认为，痹病多是由于风寒湿热之邪气侵袭人体的经络与血脉，因此祛风除湿和活血化瘀是中医治疗骨痹的基本理论。在古代一些治疗骨痹的经典方剂中都含有人参药味，发挥其活血化瘀和大补元气等功效。现代医学研究表明，人参及其活性成分对骨性关节炎具有显著的药理活性，其在体外实验中，人参对OA的发生和发展具有明显的抑制作用，而且能改善其预后疗效。人参及其活性成分对骨性关节病作用的研究也逐渐受到国内外医学界的关注。本文主要对人参及其有效成分在OA治疗作用中的研究进展及其应用价值进行综述。

1 人参及其活性成分

人参的主要成分为人参皂苷、人参多糖、挥发性成分、有机酸、酯类和酶类等，其中发挥药理作用的主要为人参皂苷与人参多糖。人参皂苷的含量约占人参的0.4%。目前分离得到的人参皂苷有30余种，根据水解产物次苷原可将其分为3种类型，主要有人参二醇（Ra、Rb1、Rb2、Rb3、Rc、Rd）、人参三醇（Re、Rf、Rg1、Rg2、Rg3）和齐墩果酸（Ro），其中以人参三醇含量居多[8，9]。人参皂苷对于多种疾病均有一定的疗效。研究表明，人参皂苷能够促进肿瘤细胞凋亡[10]、抗脑缺血损伤、抗自由基脂质过氧化、调节NO活性、增加脑血流量[11]、调节免疫[12]、增强记忆力、抗炎镇痛及抗衰老等作用，目前已广泛应用于临床。人参多糖主要含人参淀粉和人参果胶。人参果胶中主要含有葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖醛酸等[13]。人参多糖及其缀合物在调节免疫功能、降血糖、抗肿瘤、抗衰老、抗炎和抗溃疡等多个方面都具有良好的药理活性[14]，目前人参多糖的基础及临床研究也受到国内外的广泛关注。

2 骨性关节炎及相关发病机制

OA在临床上主要表现为关节疼痛及关节畸形，患者关节软骨主要表现为纤维化、皲裂、溃疡以及脱失等，以局部的关节软骨退化变形为主，出现骨缺失现象以及关节边缘部分增生等状况。OA主要的病理特点包括关节软骨组成成分蛋白多糖的减少，其减少导致了软骨组织的破坏和软骨细胞的减少，最终或导致关节功能的丧失。OA是引起老年人病残的最主要原因，严重地影响中老年人的生活质量。

OA与年龄、肥胖、炎症、创伤及遗传因素等有关，其发病原因及其病理生理机制尚不完全明确，缺乏彻底有效的特异性治疗药物，晚期患者只得接受人工关节置换。目前，OA的治疗药物包括对症药物非甾体类抗炎药、补充替代类药物、抗焦虑药物及中药，如出现关节局部症状较重还可以选择关节腔局部注射药物，如玻璃酸钠、糖皮质激素等[15]。

随着临床的需求及分子生物学、免疫学等相关学科的发展，OA发病及发展的分子生物学机制得到了深入的阐释。目前认为基质金属蛋白酶降解、细胞凋亡和细胞因子诱导等在OA发病及发展的过程中起到重要作用。同时，OA被认为是主要在生物学与力学因素的共同作用下，由软骨细胞、细胞外基质以及软骨下骨三者之间合成和分解代谢失衡而导致的。软骨细胞的过度凋亡和增殖能力下降是软骨组织出现破坏的最根本原因。

OA的主要病理过程是软骨炎症与软骨退变的相互促进，炎症主要是通过细胞因子破坏软骨细胞和细胞外基质。Ⅱ型胶原作为细胞外基质的主要成分之一，其丢失会导致软骨细胞的死亡和退变。参与OA的炎症因子主要有3类：致炎性细胞因子，如IL-1；抗炎性细胞因子：如IL-4、IL-10；合成性细胞因子：如IGF-1。IL-1在这其中是OA发病的最重要的驱动因子，它可以抑制软骨特异型细胞外基质的主要成分Ⅱ型胶原的合成，激活炎症递质，产生环氧合酶2，环氧合酶2催化花生四烯酸产生前列腺素E2，前列腺素E2又能增加外周感受器对痛觉的敏感度，从而引起关节疼痛并导致滑膜炎症；同时能够抑制软骨细胞Ⅱ型胶原的表达，还能够诱导基质金属蛋白酶的合成与分泌，从而导致细胞外基质的降解[16]，破坏关节软骨，从而导致骨性关节炎的发生。

3 人参及其活性成分对OA的作用

3.1 人参皂苷与OA关系的研究

3.1.1 人参皂苷抗氧化应激越来越多的研究表明，活性氧的堆积会导致关节软骨细胞功能紊乱和退化，从而促进细胞凋亡。过氧化氢（H2O2）对不同类型的细胞有多种生物学效应。在软骨细胞中，H2O2的暴露可加速软骨细胞的凋亡及脂质过氧化[17]。H2O2抑制蛋白多糖的合成并诱导降解细胞外基质[18]。H2O2还能够诱导炎性细胞因子的表达IL-1和TNF-，从而抑制基质金属蛋白酶和转化生长因子TGF-1的表达，促进软骨细胞的凋亡[19]。

Kang等[20]在试管中应用H2O2刺激小鼠胚胎成骨细胞前体细胞（mouse embryo osteoblast precursor cells MC3T3-E1），随机分为人参皂苷复合物干预组和非人参皂苷复合物干预组，通过观察炎性因子的变化来评估OA大鼠关节软骨的损伤程度的差异。结果显示，暴露于人参皂苷复合物的浓度在0.01～10M，H2O2浓度在0.5 mM时，H2O2刺激后显示成骨细胞分化标记物如碱性磷酸酶活性、I型胶原含量较非暴露组明显增加（P＜0.01），IL-1水平明显下降（P＜0.01），活性氧和NO显著下降（P＜0.01），说明人参皂苷具有一定的抗氧化应激作用。

Kim等[21]在培养的OA大鼠关节软骨细胞使用浓度为100M的人参皂苷Rb1和浓度为500M的H2O2，评估细胞存活率、活性氧和NO释放，软骨形成基因表达，结果表明，人参皂苷Rb1可降低H2O2处理的软骨细胞中抗炎性细胞因子IL-1、TNF-和NO的水平。在人参皂苷Rb1存在的情况下，软骨形成基因如II型胶原蛋白mRNA和SOX9的表达水平升高，而与软骨细胞相关的炎症基因如MMP1和MMP13的表达水平降低约50%，显示出人参皂苷Rb1作为OA患者治疗药物的潜力。

人参皂苷Rb2也有很强的抗氧化作用。Huang等[22]发现，人参皂苷Rb2能够通过FoxO蛋白通路抑制由于氧化应激而引起的成骨细胞的凋亡。Woodell-May等[24]发现，人参皂苷Rb2能够抑制活性氧堆积引起的线粒体途径的凋亡，保护关节软骨细胞。这些实验说明人参皂苷能够通过抑制活性氧的堆积缓解关节软骨的损伤。

3.1.2 人参皂苷与细胞因子早在70年代就发现，将IL-1作为一种滑膜因子在体外可以诱导软骨破坏，其中以IL-1为主，它能抑制软骨中的聚糖蛋白和胶原合成，也能上调基质金属蛋白酶-13。基质金属蛋白酶-13在OA软骨破坏过程中的作用尤为重要，基质金属蛋白酶-13对裂解II型胶原活性最强，而后逐渐发现，IL-6、TNF-、COX-2等会促进OA的炎症进展[25]。

张业勇等[26]对10例平均年龄64.5±6.3岁的全膝关节置换的女性OA患者的软骨标本进行体外研究，发现IL-1作用24 h后，软骨细胞Ⅱ型胶原mRNA表达明显减少，联合加入人参皂苷Rg1，随着其浓度的增加，IL-1抑制的Ⅱ型胶原mRNA表达逐渐增加，说明一定浓度的人参皂苷Rg1能抑制由IL-1诱导的Ⅱ型胶原mRNA表达，对关节软骨细胞起到了保护作用。

谷远洋等[27]研究了人参皂苷Rg1对IL-1诱导的人膝软骨降解的保护作用及其分子机制，他们收集OA病人滑膜及软骨组织，发现人参皂苷Rg1可以显著抑制IL-1诱导的软骨降解，实现对软骨细胞的保护作用，还能抑制成纤维滑膜细胞中MMPs的表达。

Kim等[28]报道了人参皂苷Rb1对OA大鼠中TNF-的影响，该研究在大鼠的PBMC、软骨细胞及成纤维细胞中均应用IL-1、LPS、IFN-刺激，随机分为加入人参皂苷Rb1组和未应用人参皂苷Rb1组，结果显示，人参皂苷Rb1显著抑制PBMC、软骨细胞及成纤维细胞中IFN-及IL-1刺激的TNF-的释放，进一步组织学显示，人参皂苷Rb1能减少关节炎的关节软骨细胞浸润和破坏，且伴随着TNF-的表达明显下降。这些实验均证明人参皂苷能够通过抑制炎症因子达到治疗OA的目的。

3.1.3 人参皂苷与软骨细胞凋亡OA的治疗主要是恢复软骨细胞功能，抑制细胞凋亡。人参皂苷在多种疾病中均有抗炎、抗凋亡作用。

Xie等[29]对西洋参皂苷在OA大鼠模型中的软骨细胞中的作用及其可能的机制进行研究。研究显示，西洋参皂苷治疗可以减轻软骨细胞内质网压力，防止白介素IL-1诱导细胞凋亡；此外，还能够减弱甘油三酯诱导的内质网应激和相关的细胞凋亡，抑制内质网应激激发的NF-B途径和相关的软骨细胞的炎症反应，提示西洋参皂苷可能是一种有潜力的治疗OA的有效成分。Cheng等[30]应用OA患者全膝关节置换术分离软骨细胞进行研究，采用原位末端标记技术（TUNEL），用软骨细胞末端脱氧核糖核酸转移酶介导的缺口末端标记法染色检测细胞凋亡，ELISA法检测血清凋亡发生的标志物PGE2和NO水平，基因检测软骨细胞II型胶原、蛋白聚糖、MMP13、COX-2、iNOS、caspase-3和PARP。结果表明，TUNEL染色阳性染色软骨细胞应用人参皂苷Rb1处理后，人参皂苷Rb1抑制IL-1对软骨细胞的损伤，减少PGE2和NO等炎症因子的水平，而MMP13、COX-2、iNOS、caspase-3和PARP水平明显上升，提示人参皂苷Rb1可阻断软骨细胞的凋亡。人参皂苷可以通过抑制caspase-3（又称CPP32）及下游的caspase成员的功能来抑制软骨的损伤。

3.2 人参多糖与骨关节炎关系的研究

人参多糖因含有多种单糖，且有明确抗氧化作用，现也受到国内外的广泛关注。有研究显示，在OA患者中，软骨细胞内氧自由基含量增高会抑制软骨基质蛋白多糖和胶原的合成，加速软骨基质的降解，导致软骨损伤。

Ostalowska等[31]研究表明，人参多糖能显著增加血清中的超氧化物歧化酶活性、降低血清和关节滑膜中丙二醛的含量，而氧自由基代谢紊乱的恢复则可促进关节软骨退变的恢复。

Chen[32]等采用水煎法提取人参根、茎粗多糖，进一步分离得到酸多糖和中性多糖。采用苯酚-硫酸法测定人参多糖的含量，DPPH法测定人参多糖的抗氧化活性。结果表明，地上部分多糖的抗氧化活性高于地下部分多糖。多糖的抗氧化活性在地上部分的中性多糖高于酸性多糖，地下部分的酸性多糖抗氧化活性较低。

OA主要病理症状为蛋白多糖的减少，易导致软骨组织破坏，增加蛋白多糖可以有效减少骨关节炎的发生，而蛋白多糖主要成分为葡萄糖氨基聚糖。人参多糖的活性与其单糖成分有关，而单糖是一种重要的代谢原料和软骨的结构前体，对ECM的合成和降解十分重要，理论上这些单糖可以作为合成葡萄糖氨基聚糖的关键酶——葡萄糖醛酸转移酶I的底物，增加葡萄糖氨基聚糖合成[33，34]。基于这样的原理，国内的研究者对人参多糖与OA的关系做了一系列相关研究。

杨国志等[35]对OA模型Wistar大鼠分离提取软骨细胞，分为空白对照组，IL-1对照组，人参多糖低、中、高和极高剂量组，黄芪多糖低、中、高和极高剂量组，检测并比较各组细胞增殖情况、细胞内葡萄糖氨基聚糖含量和GlcAT-1mRNA含量。结果显示，0.01、0.1 mg/L浓度的人参多糖和100 mg/L的黄芪多糖可显著促进软骨细胞内葡萄糖氨基聚糖的合成（均在P＜0.01时有统计学意义）；0.1 mg/L浓度的人参多糖和1、10、100 mg/L的黄芪多糖能够显著增加GlcAT-1mRNA的表达（P＜0.05）。

李景[36]应用分离原代大鼠关节软骨细胞进行传代培养并加IL-1造模，分别将2、10、50g/mL的人参多糖作用于该软骨细胞48 h。结果发现，10、50g/mL的人参多糖组的软骨细胞葡萄糖氨基聚糖含量显著高于模型对照组（P＜0.01）；10g/mL的人参多糖可增加木糖基转移酶-ⅠmRNA的表达（P＜0.05），50g/mL人参多糖可增加木糖基转移酶-Ⅰ、半乳糖基转移酶-Ⅱ和半乳糖基转移酶-Ⅱ的mRNA表达（P＜0.05或P＜0.01）；IL-1增加软骨细胞蛋白多糖降解酶MMP3的mRNA表达在两组之间无显著差异。谭杨等[37]研究发现，100 ng/mL的人参多糖能够促使体外培养的OA软骨细胞向正常形态恢复；同时无论体内、外，人参多糖均能明显促进OA状态下软骨细胞糖胺多糖的合成，而对软骨细胞增殖的影响不大。

4 人参及活性成分在OA临床治疗中的应用

目前中药作为辅助治疗OA的一种方法，已经广泛应用于临床，也有研究表明中药可通过多种途径减轻疼痛、延缓OA的疾病进程和改善关节功能，这类中药中大多数含有人参及其活性成分。

Li等[38]应用人参及针灸联合治疗或西药治疗原发性膝关节OA的疗效进行随机对照研究。观察组30例，采用针灸联合人参治疗；对照组30例，口服西药硫酸氨基葡萄糖和双氯芬酸钠治疗。治疗持续3周。观察膝关节骨性关节炎结局评分（Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score，KOOS），治疗后2个月随访，评估远期疗效。结果显示，观察组总有效率为97.4%（37/38），明显优于对照组77.8%（28/36）（P＜0.05）。治疗及随访观察组KOOS各项指标均升高（P＜0.05，P＜0.01）；治疗后对照组的KOOS也升高（均P＜0.01）。

PARK等[39]在韩国进行一项随机、双盲、对照研究，探讨AIF（商品名人参、三七、地黄合剂）对OA的治疗的安全性及有效性，结果显示，与安慰剂组相比，AIF组的VAS评分显著下降（第2周，54.64±14.72分，第4周，37.32±16.58分，P＜0.001）；K-WOMAC量表的生理功能改善显著（P=0.013），而AIF组的KWOMAC总分下降也显著（P=0.030），且未见严重不良反应，AIF组与安慰剂组不良反应发生率无差异，该项研究提示，在这一人群的韩国膝关节OA患者中，发现AIF是安全有效的治疗OA的方法。

5 总结和展望

综上所述，骨性关节炎是一种以关节软骨基质破坏为特征的多病因引起的退行性关节疾病，其以关节软骨退变为核心，累及骨质，包括滑膜、关节囊及关节囊外其他结构的不同程度的炎性病变。近来中医研究认为，OA的发病特点是以肝肾亏虚为本，以脉络痹阻为标，本虚标实，因虚致病，又因病致虚。而人参及其有效成分对OA的发生、发展及改善预后都有较明确的作用。

人参皂苷能够抗氧化应激，抑制活性氧的堆积缓解关节软骨的损伤，能够通过抑制多种炎症因子及其下游产物，缓解关节软骨的细胞凋亡，达到治疗缓解OA的目的，同时，人参多糖能够促进软骨细胞糖胺多糖的合成，延缓OA的发病进程，减轻病痛。

因OA的发病机制较复杂，涉及到多种炎症介质与免疫系统的相互作用，且目前临床研究相对较少，需要更多的循证医学证据去探究，同时对于发病机制可以采用代谢组学等方法进行研究，通过阐明发病机制，可以有效地制定治疗方案，以便让人参更好地发挥它的药理作用以及临床应用的研究，同时对于治疗机制的阐述较为模糊，通过明确治疗机制对进一步开发具有治疗作用的骨性关节炎药物有重要意义。

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