生物毒素对机体损伤的机制及应用

冯顺基 周宁

动物、植物、微生物等活体细胞所生成的具有特殊性质化学物质被称为生物毒素。其对人体造成损伤的机理涉及到各种病理生理机制。近年来，随着不断的有学者对生物毒素的机理以及应用进行深入研究，使生物毒素所具有的医学应用价值被人们逐渐发掘，本文就生物毒素对机体损伤的机制以及其医学应用进行综述。

1 生物毒素

生物毒素可分为动物毒素、植物毒素、海洋生物毒素以及微生物毒素［1、2］。动物毒素其生物化学结构有碳氢化合物、杂环化合物、生物碱、生物胺、萜烯、甾配糖体、多肽和蛋白质等，可产生抗病毒、抗细菌、抗炎症、抗肿瘤及抗凝血等不同的作用［3、4］，按照其损伤作用可分为神经毒性、血液毒性、器实质官毒性、细胞毒性。植物毒素包括多酚类化合物、苷类化合物、肽类、生物碱等不同的化学结构类型，可引起远端肾小管性中毒；可抑制Na＋K＋ATP 酶，引起心律失常；可穿透血脑屏障，对中枢产生作用［5］。微生物毒素可通过影响钠离子通道、改变信号传导途径、竞争性结合氨基酸受体、产生次级代谢物等方式致机体中毒损伤。海洋毒素主要存在藻类、贝类生物中，主要有麻痹性贝毒、河豚毒素、海葵毒素、芋螺毒素。

2 生物毒素的损伤机制

2.1 动物毒素 （1）蛇毒蛇毒按照其毒性作用效应可分为血液毒性、神经毒性、细胞毒性以及器实质官毒性。致细胞组织器官损伤的物质为金属蛋白酶、磷脂酶A2、凝血酶样酶、纤溶酶等。其中金属蛋白酶按照蛋白质、多肽的二级结构（氨基酸序列）、三级结构（结构域）的差异，可分为P⁃Ⅰ、P⁃Ⅱ、P⁃Ⅲ，P⁃Ⅰ型只包括有信号肽、前肽和金属蛋白酶域3 个结构域。P⁃Ⅱ型蛋白其去整合素域可进行原核表达及真核表达，具有抑制血小板聚集作用及有降解纤维蛋白原作用。P⁃Ⅲ型基本同时有纤溶活性和出血活性。金属蛋白酶主要可引起出血、纤溶、凝血酶原激活、激活凝血因子X、抑制血小板聚集，导致凋亡及促炎［6］。蝰科蛇毒、五步蛇毒含有较大量的金属蛋白酶，因此可导致脑血管、消化道出血等［7］。磷脂酶A2 可导致炎症因子释放对机体造成损伤。凝血酶样酶与纤溶酶则直接作用于纤维蛋白，使其既不激活凝血因子或直接降解。神经蛇毒可影响突触前膜中的离子通道，使突触前膜中的乙酰胆碱大量释放，后抑制乙酰胆碱合成，阻断神迹传导产生毒性作用。（2）蜂毒蜂毒组成有酶类物质包括磷脂酶A2 及蛋白酶，肽类物质包括有蜂毒肽（溶血肽）、神经毒素、肥大细胞脱颗粒肽等，而非肽类物质包括组胺、儿茶酚胺等物质［7］。蜂毒肽及磷脂酶可发生Ⅰ型过敏反应、Ⅲ型过敏反应。酶类物质可破坏结缔组织基质，引起局部伤口的红肿、疼痛，甚至引起坏死。蜂蜇伤的直接毒性作用为破坏红细胞及使横纹肌溶解。神经毒素透过血脑屏障，使脑血管收缩缺氧，导致中枢性和外周性的脱髓鞘。蜂毒肽还能通过作用于心肌细胞中的线粒体及离子通道，引起心肌舒缩及传导功能障碍［8］。

2.2 植物毒素 （1）毒蕈类毒素毒蕈，是大型有毒真菌的统称。毒蕈按照其临床症状可分为胃肠型、神经精神型、溶血型、肝脏损害型、呼吸循环衰竭型、光过敏型。神经精神型的毒蕈致病物质包括有①毒蝇碱作用机制与乙酰胆碱相仿，可引起副交感神经兴奋。②异恶唑衍生物可通过血脑屏障直接作用于中枢神经。③色胺类化合物则兴奋交感神经产生幻视、幻听、幻想。肝脏损害型可抑制真核生物RNA 聚合酶的活性导致肝细胞坏死。胃肠型中毒的毒蕈可能为过敏变态反应导致胃肠功能紊乱。溶血型的毒蕈则破坏血管内红细胞，造成溶血、黄疸等症状。呼吸循环衰竭型可导致呼吸肌麻痹。光过敏型使机体组织对光敏性增高，导致组胺、白三烯等炎症介质的释放，出现皮炎。（2）霉菌类毒素霉菌类毒素可损伤肠道上皮细胞，造成肠道炎症。当其以原型经过肾脏排泄时，会导致肾小管水肿或者细胞空泡化，造成肾脏损伤。部分霉菌毒素还可以刺激神经细胞引起自身免疫性疾病或者造成过敏。

2.3 海洋生物毒素 （1）贝类毒素藻类毒素亦称为贝类毒素［9］。麻痹性贝毒可特异性结合钠离子通道1 位点，导致神经、肌肉麻痹。神经性贝毒可特异性结合钠离子通道5 位点阻断动作电位的产生。腹泻性贝毒则抑制蛋白磷酸酶活性产生腹泻、呕吐等消化道症状。对于谷氨酸受体有特异作用的记忆缺失性贝毒则可导致精神混乱、诱发癫痫等［11］。（2）河豚鱼毒素河豚鱼毒素（TTX）对于钠离子通道有高选择性及高亲和性，有6 种钠离子通道成员可被TTX 特异性阻断结合，带正电荷的胍盐基团能与钠离子通道侧链中带有负电荷的基团结合，使钠离子无法通过离子通道，阻断钠离子通道的运输作用。TTX 对于钠离子通道是以1∶1 的比例可逆性结合，是以一种全或无的方式阻断钠离子通道，对于钾离子、钙离子等通道无直接影响。

3 应 用

3.1 蛇毒蛇毒 目前已用于多个领域，其中包括有（1）抗出血作用：对消化道出血患者，给予蛇毒血凝酶洗胃，可有效的缓解出血症状，具有起效快、不良反应低等特点。（2）镇痛作用：蛇毒提取物可用于治疗癌痛、神经血管性头疼、三叉神经痛、风湿关节疼等，具有持续时间长、耐受性好、无成瘾性、效果好等特点。（3）抗血小板作用：有国外专家从青竹蛇毒液中提取出TFV⁃1 化合物，该物质可有效的预防血栓形成［11，12］。有良好的功效，且有不减少血小板数量等优点［15，16］。

3.2 河豚毒素 河豚毒素能特异性结合钠离子通道，而根据对河豚毒素的敏感性可将钠离子通道分为敏感型与耐受型。河豚毒素能阻断6 个敏感型钠离子通道，其中Nav 1.1 广泛表达于外周及中枢神经，Nav 1.2 存在于中枢神经，Nav 1.3 在发育中的神经中枢广泛表达，Nav 1.6 在多种神经元中有表达，Nav 1.7 为SCNA9 的跨膜蛋白［14］，敏感型钠离子通道参与人体的疼痛感觉产生、传导，当阻断上述通道时，可减轻疼痛。痛有一定的效果［18］。

3.3 蜂毒 目前蜂毒的主要应用于（1）使毛细血管的通透性下降，减少各种炎症介质因子从血管内渗出到血管外，能有效的减少局部炎症的损伤。（2）增强T 淋巴细胞活性，对肿瘤因子有直接杀伤效应［15］。（3）可阻滞神经兴奋的传导，起到镇痛的作用。（4）抑制血小板的聚集，抑制凝血致活酶的产生，破坏凝血的生理过程，明显延长凝血时间。（5）浓度在78-150 μg/ml 的蜂毒可以抑制甚至杀死金黄色葡萄球菌，浓度为310 μg/ml 的蜂毒则可灭杀大肠埃希菌，这实验证明蜂毒具有杀菌作用。

综上，生物毒素对于人体有着严重的损害，急性生物毒素中毒事件仍然是困扰人们的一个重要健康问题，需要不断的临床、基础研究去攻克。生物毒素的临床应用对于疾病的临床治疗提供了新的选择，因此生物毒素具有广阔的探索空间，值得进一步研究应用。