高危非致残性缺血性脑血管事件的研究进展

宋偲琦，滕珅，李进伟，滕伟禹

高危非致残性缺血性脑血管事件(HR-NICE)的概念于2013年被首次提出[1]，2016年天坛国际脑血管病会议上进一步明确此类疾病的定义。HR-NICE具有“最常见、最易复发、最易被忽视”的“三最”特点，因其未致残，神经系统症状可逆，故其患者为脑血管事件的最佳防控人群。早期精准治疗对HR-NICE患者的预后可产生直接影响，日益受到关注。男性、冠心病、起病形式波动进展、多发病灶、代谢综合征、糖尿病等因素与HR-NICE复发风险升高有关，强化降脂治疗可减少HR-NICE复发。本文对近年来国内外HR-NICE的最新进展进行综述。

1 定义

卒中目前依然是全世界致死致残的主要病因，各国的卒中发病率、死亡率和负担差别很大，低收入国家受影响最大。多达80%的缺血性卒中患者最初可能只出现轻微症状而未遗留残疾，如轻型缺血性卒中(以下简称为轻型卒中)和TIA，这类临床情况称为非致残性缺血性脑血管事件(NICE)。然而，有很高比例的患者由于状态不稳定，会出现卒中复发或进展，导致严重的临床结局，这类NICE患者的临床情况称为HR-NICE[2]。

2 发病机制及诊断

缺血性卒中的病因分型有TOAST分型及其他各种改良的TOAST分型，以TOAST分型最为常用，大多针对缺血性卒中危险因素、病因及发病机制的研究，都是建立在这些病因分型的基础上[3]。Tan等[4]报道，NICE患者的病因学分型比率最高的为腔隙性脑梗死(SAO)，占38.4%。当今社会，由于不良的饮食和生活习惯，缺血性卒中的发病呈现逐渐年轻化的趋势，中青年患者和老年患者在危险因素及病因发病机制方面也均有不同[5]。吸烟、高脂血症和高血压是中青年患者最常见的危险因素。在病因分型方面，老年患者以大动脉粥样硬化型为主，其次为小动脉闭塞型，中青年患者则正好相反。此外，有研究[6-7]发现，患者越年轻，其病因可能越复杂、越少见。一些少见的病因如偏头痛、自身免疫性疾病、卵圆孔未闭(PFO)、特殊感染等。研究[4]表明NICE患者在病因发病机制方面与缺血性卒中基本一致。

分子水平方面，许多研究[8-10]证实，C-反应蛋白(CRP)与动脉粥样硬化狭窄相关。总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白A1(ApoA1)及载脂蛋白B(ApoB)的异常与卒中发生相关[11-12]。但具体的分子机制仍有待证实。

临床诊断方面，根据2016年中国发布的《HR-NICE诊疗指南》[1]，NICE包括以下3种情形：(1)TIA；(2)轻型卒中；(3)症状迅速缓解，未遗留残疾的缺血性脑血管事件。而只要存在下列特征之一，就可以定义为HR-NICE：(1)发病时间<24 h的高危TIA(ABCD2≥4分)和轻型卒中；(2)急性多发性脑梗死；(3)颅内或颅外大动脉粥样硬化性狭窄≥50%。

3 治疗

HR-NICE患者卒中复发风险高，抗栓治疗、抗凝治疗、溶栓治疗及手术治疗等对其有效。对卒中进行病因学分型越来越显重要，针对具体患者的病因及症状严重程度采取的个体化精准治疗，会使患者获得最大收益。

3.1 抗血小板治疗

3.1.1 阿司匹林 阿司匹林是缺血性卒中常用的二级预防措施，是许多循证指南首要推荐的唯一有效的早期抗血小板药物。随着研究的深入，发现阿司匹林单抗疗法疗效有限，临床上仍然可见很多经正规阿司匹林治疗的患者卒中复发和进展。即便早期应用阿司匹林，复发率仍在10%～20%[7]。

3.1.2 替格瑞洛 一项随机双盲替格瑞洛对比阿司匹林治疗急性缺血性卒中及TIA患者及其结局研究(SOCRA-TES)[13]，将急性缺血性卒中及TIA患者随机分为两组，一组给予替格瑞洛90 mg×2次/d，一组给予阿司匹林100 mg/d，比较两组90 d内预防血管性联合终点(卒中、心肌梗死及死亡)再发的有效性及安全性。结果显示，在有效性方面，替格瑞洛与阿司匹林均可减少缺血性卒中的发病风险，但无统计学意义。在安全性方面，替格瑞洛的安全性与阿司匹林相当，其主要出血事件发生率与阿司匹林差异无统计学意义。因此，该研究未发现替格瑞洛在急性缺血性脑血管事件的治疗中优于阿司匹林。此外，2019年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南(更新版)[14]也指出，若无阿司匹林禁忌，不建议用替格瑞洛治疗轻型卒中患者(Ⅲ级推荐，B级证据)。

3.1.3 双抗疗法 氯吡格雷用于急性HR-NICE人群研究(CHANCE)及相关亚组分析[1,15]纳入了24 h内发病的非心源性HR-NICE患者，分为阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗组和阿司匹林单抗治疗组，双抗组阿司匹林联合氯吡格雷治疗21 d后改为氯吡格雷单抗治疗至90 d，单抗组仅阿司匹林治疗至90 d，比较两组治疗方法的有效性和安全性。90 d后随访发现，双抗治疗组卒中复发风险减少32%，且安全性与单抗治疗组相当，双抗治疗的临床获益可维持1年，长期随访双抗治疗组也未发现氯吡格雷停药后常出现的病情反跳现象。

3.2 抗凝治疗

3.2.1 动脉粥样硬化性HR-NICE的抗凝治疗 许多循证医学证据，如可逆性缺血卒中预防试验(SPIRIT)、欧洲和澳大利亚可逆性缺血卒中预防试验(ESPRIT)、华法林和阿司匹林治疗症状性颅内动脉疾病研究(WASID)均提示应用华法林的安全性不及阿司匹林。因此，动脉粥样硬化性的HR-NICE患者仍应以抗血小板治疗为主[14]。

3.2.2 心源性(伴有非瓣膜性心房颤动)HR-NICE的抗凝治疗 根据欧洲心房颤动试验(EAFT)[16]的结果，华法林能够显著降低HR-NICE患者的联合终点事件(卒中、心肌梗死及死亡)的发生风险，使年卒中风险由12%降至4%。因此，对于病因为心源性的HR-NICE患者来说，抗凝治疗优于抗血小板治疗。

3.3 溶栓治疗 近年来，有关轻型卒中患者能否从重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉溶栓治疗中获益一直存在争议。国外很多研究[17-19]得出的结论也不尽相同。2018年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南[20]指出，权衡治疗的获益和风险的情况下，发病4.5 h内的轻型卒中可以考虑溶栓(Ⅱ级推荐，B级证据)。而2019年美国急性缺血性脑卒中早期管理指南(更新版)[14]指出，对于符合轻度非致残性卒中症状的患者(NIHSS评分0～5分)，在距离症状发作或距离最后一次已知正常3 h内，不推荐rt-PA静脉溶栓(Ⅲ级推荐，B级证据，RCT数据)。对于符合轻度非致残性卒中症状的患者(NIHSS评分0～5分)，在距离症状发作或距离最后一次已知正常3～4.5 h内，不推荐rt-PA静脉溶栓(Ⅲ级推荐，C级证据，有限数据)。

3.4 个体化治疗 近年来，对HR-NICE患者的个体化精准治疗越来越受到关注。关于种族差异、分子生物标记物、新型口服抗凝抗血小板药物等可能影响HR-NICE患者临床结局的指标的研究日益增多。

有研究[21-26]发现，HR-NICE患者体内检测到的如超敏CRP(hs-CRP)、可溶性CD40配体(sCD40L)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、抗磷脂抗体、N-端B型钠尿肽前体、血清糖化白蛋白(GA)等分子生物标志物可能是这类患者卒中进展或复发的相对危险程度增大的原因，是否需要更强有力的治疗方案仍有待研究。CHANCE研究及SOCRATES研究均表明，种族不同的患者之间除了可能有着明显不同的卒中病因外，还可能有着不同的基因位点，其能在抗血小板治疗中获得的疗效也明显不同[1]。Wang等[27]的研究及CHANCE亚组分析发现，HR-NICE患者的临床治疗结局受抗血小板药物的基因组学及蛋白组学差异的影响，因此个体化用药将是这些患者未来重要的治疗策略。

3.5 手术和介入治疗 目前，药物治疗仍是缺血性卒中最常用、最主要的治疗方法。我国颅内外大动脉粥样硬化性狭窄发病率高。症状性颅内动脉狭窄，颅内动脉支架置入术被证明有效[28]，但术后并发症发生率的升高也越来越得到重视。针对症状性颈动脉狭窄，进行颈动脉内膜剥脱术(CEA)和颈动脉支架置入术(CAS)是大多数指南[29-30]的推荐，欧洲指南推荐所有有症状的>50%狭窄患者进行手术重建血运，围手术期死亡/卒中风险<6%。两项大型临床试验(NASCET和ECST)[31]证实CEA基本是安全有效的。应充分考虑患者的解剖和临床特点，低或平均手术风险的患者应考虑CEA，而高手术风险的患者应考虑CAS。颈动脉血供重建内膜剥脱术对比支架置入术试验(CREST)[32-33]提示，对于症状性颈动脉狭窄，CEA与CAS的短期和长期疗效相当。由于技术的进步和操作人员经验的提高，外科治疗缺血性卒中是一种有价值的治疗策略，应尽量准确地把握时机，对有适应证的HR-NICE患者及时进行外科治疗。

4 复发因素

基于社区人群的中国成人TIA流行病学研究[33-34]发现，HR-NICE患者具有“最常见、最易复发、最易被忽视”的“三最”特点，需对HR-NICE积极进行二级预防，预防复发，防止更严重的脑血管疾病的发生。一旦不稳定的NICE人群复发成为严重卒中，预后极差，常见的并发症包括认知及运动、感觉等多个系统残疾，严重影响生活质量及生存时间。应针对引起HR-NICE复发的相关因素进行预防，从而降低发病率，减轻疾病致死致残率，最终提高患者的生存质量，减轻家庭及社会经济负担。导致HR-NICE复发的因素有很多，目前认为主要与以下几个因素密切相关：

4.1 血管因素 TIA registry.org是对一组7 d内发生TIA或轻型卒中的患者的国际队列进行的研究。该研究[35]认为，对于有动脉硬化病史、影像学表现为多发脑梗死的轻型卒中患者，1年复发率增高2.16倍，伴有大动脉狭窄的轻型卒中患者，1年复发率增高2.01倍。

4.2 代谢异常 Chen等[36]研究HR-NICE患者卒中复发与代谢综合征(METS)和糖尿病的关系发现，METS合并糖尿病，或仅患糖尿病会增加HR-NICE患者的卒中复发风险，是卒中复发的独立危险因素，且复发风险高于无METS和糖尿病的患者，仅患METS与卒中复发无关，仅显示出有增加卒中复发风险的趋势而无统计学意义。

4.3 抗血小板调脂治疗 抗血小板治疗的疗效在减少患或不患METS或糖尿病患者卒中复发上无差异[36]。有研究[17]发现男性、冠心病、起病形式波动进展、多发病灶等因素会增加老年HR-NICE患者复发。强化降脂治疗可明显降低血脂水平，减少HR-NICE复发。

4.4 其他因素 Liu等[37]设计的单臂研究以探讨长期远隔缺血适应对于卒中复发的可行性和安全性，但因没有对照组，其参考价值受到一定影响。

此外，目前可以通过临床标记物如ABCD2等量表、影像标记物如CTA或MRA发现的颅内动脉狭窄及分子标记物如hs-CRP等对HR-NICE患者进行预测评估以期进行早期干预及治疗，降低复发风险。

5 小结

近年来，HR-NICE已然成为国际研究热点。2016年我国发布的《HR-NICE诊疗指南》为全球HR-NICE领域的研究开创先河，对HR-NICE的二级预防治疗、抗栓治疗和溶栓治疗等给出了临床指导建议。许多国家如美国、德国和加拿大等以此为基础陆续开展了多项HR-NICE相关临床试验，这些临床试验的结果为HR-NICE的规范治疗提供了高级别的循证医学证据。由于危险因素控制水平和医疗体系的不同，目前不同临床试验之间比较有很大的局限性。HR-NICE患者二级预防的方案仍需要更多的循证医学证据加以证实。

我国HR-NICE人群基础庞大，防控难度大，希望通过对HR-NICE进行积极的综合管理、开展更多个体化精准治疗的相关研究能为HR-NICE的规范治疗和有效降低复发率带来更多价值。