颅内外血管支架内再狭窄研究进展

谢卓汐，李浩

随着人口老龄化社会的到来，脑卒中成为世界第二位致死原因，是我国成人首位致死、致残的原因[1]。我国每年约有300万人发生卒中，值得注意的是，颅内外血管狭窄是导致脑卒中的主要原因，并与卒中复发的高风险有关[2]。随着神经介入水平的提高，血管内介入治疗凭借其微创、安全、有效成为脑血管狭窄的一线治疗方案。目前血管内治疗一般可分为三种亚型:单纯球囊扩张血管成形术(PTBA)、球扩式支架置入术或自膨式支架置入术，其中对比PTBA，支架置入术具有更好的有效性[3]。支架根据其种类分为裸支架(BMS)、聚合物支架、药物涂层支架(DES)、可降解支架，DES及聚合物支架术后并发症低于BMS，临床疗效明显优于BMS[4]。

支架内再狭窄(ISR)是指动脉支架因动脉损伤而逐渐狭窄，定义为支架内或支架边缘3 mm范围内经血管造影证实的>50%狭窄[5]。在冠脉支架置入治疗中，BMS术后ISR的发生率约为20%～35%，DES再狭窄率仍有5%～10%，脑血管支架术后ISR发生率在20%～30%[6]。可见，ISR仍然是神经介入治疗术后面对的棘手问题，ISR会使支架不能发挥原有价值，增加远期脑血管意外的危险。目前已有许多关于冠脉ISR的研究，但由于神经介入起步较晚，对于脑血管ISR的研究落后于冠脉ISR。本文将从颅内外血管ISR的病理生理机制、危险因素、预测因子、诊断、治疗等方面作一综述。

1 病理生理机制

1.1 炎症反应、动脉内膜增生及动脉重塑 ISR与支架置入后炎症反应的启动、动脉内膜增生及动脉重塑有关。支架属于异物，置入过程中急性机械损伤后，血小板、纤维蛋白沉积在动脉受损部位，包括中性粒细胞在内的白细胞通过白细胞-血小板相互作用被招募到损伤部位[7]。随着时间增加，来自血小板、白细胞和血管平滑肌细胞的细胞因子和生长因子的作用最终导致新内膜增生和血管壁重建。术后血管壁的重塑可以是收缩性或适应性，收缩性重塑常伴有动脉内膜增生，导致血管管腔直径改变。Tiyerili等[8]通过小鼠模型证实在血管损伤后中性粒细胞通过释放髓过氧化物酶(MPO)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)和氧自由基加重炎症反应，在新内膜增生中起重要作用，而某些淋巴细胞亚群被证明可以抑制炎症。

支架术后的免疫反应被认为是促进ISR发生的机制之一。在再狭窄病例中，巨噬细胞占新内膜的比例是无再狭窄病例的3倍，这与巨噬细胞通过极化为促炎M1表型并分泌诱导内皮细胞生长相关介质密切相关[9]。支架种类也可能影响ISR的发生，Alfonso等[10]对450例患者进行随访发现，DES-ISR发生率低于BMS-ISR。对阻塞支架内组织进行成分分析后认为，弥漫性的内膜增生和平滑肌肥大是BMS-ISR的主要机制，而DES-ISR新生内膜组织积聚的进程较慢，且往往是局灶性的，可能是由于DES对内膜生长有抑制作用。正常内皮细胞在剪切应力的激活下导致一氧化氮的释放，一氧化氮对血管壁有重要的保护作用，能抑制血小板聚集，而支架置入导致的再生内膜在结构和功能上都不正常，且支架置入会导致血流紊乱。Van Der Heiden等[11]通过Tie-2-GFP/LacZ鼠模型证实，支架周围的血流逆转和剪切应力紊乱会加重血管炎症和损伤，从而增加ISR的发生。

1.2 新动脉粥样硬化、血栓形成 支架置入后支架段内的新内膜增生，内皮激活与促炎症和促凝血环境相关。炎症反应使巨噬细胞不断被招募到血管中，导致新内膜转变为动脉粥样硬化性新内膜，这就是新动脉粥样硬化，新动脉粥样硬化被认为是晚期血栓形成和导致ISR的重要机制[12]。支架属于异物，在支架置入数分钟至数小时即启动凝血反应，通过募集血小板到损伤部位沉积，从而造成早期血栓，且血管内治疗过程中球囊扩张、支架置入等操作对血管壁的机械损伤会导致内皮剥脱，从而减弱血管内皮细胞抗血栓形成的性能，支架置入后的新生内皮为功能障碍性内皮，特征是内皮依赖性血管舒张功能受损，加剧了动脉粥样硬化的发生[13]。

抗血小板药物抵抗也是造成晚期血栓的不可忽略原因。即使长期规律服用抗血小板药物，仍有约3%～85%患者发生动脉血栓栓塞风险，此外抗血小板药物抵抗具有明显种族差异，亚洲人口氯吡格雷抵抗率约20%～65%，阿司匹林抵抗率约50%～60%[14]。张金平等[15]通过对40例置入颅内外血管支架的患者进行血栓弹力图分析并随访其术后ISR情况发现，氯吡格雷抵抗较阿司匹林抵抗更常见，且与术后ISR密切相关。目前认为P2Y12受体基因中T744C、G52T和C34T多态性与氯吡格雷抵抗有关，但研究结果存在争议。Cui等[16]进行的Meta分析发现,P2Y12受体基因C34T和G52T多态性可能是氯吡格雷治疗血小板反应差的危险因素，而各种遗传模型检测的T744C多态性则与此无关。

2 相关危险因素

2.1 患者因素 ISR可能与年龄、性别、高血压、糖尿病、高血脂、吸烟等因素有关。Chen等[17]对206例支架置入患者术后6个月DSA随访发现，高龄、女性为ISR的高风险因素，高龄患者因动脉硬化、斑块形成、血管弹性回缩差，成为ISR的危险因素。男性ISR风险较女性低可能是氯吡格雷抵抗在女性中高于男性，与女性CYP2C19基因存在，肝细胞色素P450(CYP)酶活性减低有关[18]。但也有研究[19]认为，女性雌激素水平高有助于抗氧化、减轻内皮细胞的损伤，男性ISR风险大于女性。因此性别与ISR的关系尚未明确，需平衡年龄、全身情况、生活习惯进行评价。高血压、糖尿病、高血脂是公认的动脉粥样硬化高风险因素。糖尿病会使血管产生病变，其主要机制是术后血管管腔直径较小而不是新内膜增生[20]。长期高血压会导致平滑肌损伤、内膜增生，高脂血症会导致血液粘稠、血小板沉积。吸烟能独立增加ISR风险，尼古丁会导致血管痉挛、血液呈高凝状态，由此加快ISR的进展[21]。

2.2 血管因素 不同部位血管的ISR发生率不同。Jin等[22]对226例进行了颅内支架置入术的有症状颅内动脉粥样硬化患者的随访研究后报道，颅内段ISR率为14.4%～30%，其中颈动脉颅内段ISR约为49.1%，椎动脉颅内段约为26.3%，基底动脉约为12.3%。Li等[23]对22例症状性颅外血管狭窄患者进行5年随访后报道，椎动脉颅外段ISR率约为45%，颈动脉颅外段ISR率约2.8%～10%。Che等[24]对167例锁骨下动脉支架置入患者进行随访后报道，锁骨下动脉ISR约为14.1%。总体来看，颅内以大脑中动脉、颅外以椎动脉ISR率较高，原因可能与血管的直径大小、弯曲度相关，管径较小、弯曲度大的血管术中操作难度大、操作时间长，易加重血管内膜损伤有关，另外受运动影响大的血管可能也会导致ISR风险较高，例如锁骨下动脉及椎动脉的颅外段[25]。

2.3 支架因素 支架种类、大小会对ISR有所影响。Dangas等[5]通过对比冠脉置入BMS、DES、聚合物支架患者的预后认为，DES、聚合物支架在有效性、安全性方面均优于BMS。Schmidt等[4]利用体外实验也证实了BMS因其裸露的金属材料，更易引起血小板聚集，术后需按期服用阿司匹林、氯吡格雷。DES表面有药物涂层，药物常为紫杉醇、西罗莫司，可以有效抑制血小板聚集，减短术后服用双抗药物时间。聚合物支架网孔外有一层薄膜，可防止动脉粥样硬化物质通过支架网孔，在预防早期血栓形成效果极佳，但与DES相比ISR发生率尚缺乏大型临床研究，有报道[26]称，聚合物支架ISR率为21.4%。另外，若支架选择过小，会导致支架局部压力过低、扩张不足，从而导致较高的残留狭窄，会加剧ISR的发生[21]。

3 预测因子

ISR的机制主要是炎症反应、血小板聚集、动脉粥样硬化，与激活炎症反应、血小板聚集、促使动脉粥样硬化相关的细胞、蛋白、因子可能与ISR相关白细胞表面粘附分子Mac-1、巨噬细胞集落刺激因子M-CSF等与巨噬细胞活化相关的因子[27]，中性粒细胞/淋巴细胞比值NLR[8]、CD4+T细胞[27]、降钙素原[21]、血清胱抑素C[28]、MCP-1等单核细胞趋化因子[8]、超敏C反应蛋白[29]等炎症标志物”等炎症标志物，均被证明与ISR有关。Li等[30]证实TG/HDL-C比值是ISR的独立危险因素，且与狭窄程度有关。白蛋白具备抑制血小板活化、聚集的生理作用，Celik等[31]对341例冠脉支架置入患者进行回顾性分析证实，术前低白蛋白与ISR相关。血小板平均体积(MPV)[32]、血小板计数/淋巴细胞比值(PLR)[33]等代表血小板活化的标志物被证实与冠脉ISR相关，尚缺乏在颅内外血管ISR中的研究。NLR、PLR、hs-CRP、降钙素原、TG/HDL-C比值、白蛋白、MPV等指标因简便、经济有望广泛应用于临床上预测ISR，但仍需大型临床、病理生理研究支持。

4 诊断

DSA为诊断ISR的金标准，CTA也有较高的准确率，多普勒超声因其经济、无创、简便，常与CTA合用成为随访的常用方法。刘小明等[34]认为多普勒超声指标在诊断颈动脉支架术后ISR程度中具有较高价值,PSV≥210 cm/s和285 cm/s可作为再狭窄程度≥50%和≥70%的参考指标。曹玉英[35]通过对椎动脉起始段支架置入术后的患者进行多普勒超声随访发现，再狭窄段血流出现低搏动、低流速改变，根据ISR的血流改变可以判断再狭窄程度。但多普勒超声对于颅内动脉ISR具有局限性，因此血管内超声(IVUS)联合光学相干断层扫描成像(OCT)成为研究热点。Akhtar等[36]认为IVUS联合OCT可以更好地呈现再狭窄组织的成分、狭窄段的大小、形态等，更好地指导ISR的治疗。

5 治疗

目前关于ISR的治疗尚未有一致的推荐规范。PTBA通过对轴向组织的挤压使支架进一步扩张，可获得较满意的即刻造影结果，但往往会较快再次发生狭窄。重复支架置入可以获得更大管腔增益和更好的维持效果，支架可选择BMS或DES，DES对新生内膜的增殖有显著的抑制作用，因此使用DES处理ISR成为一个有吸引力的选择。尽管重复置入DES的远期再狭窄率降低，但在反复的ISR中置入2个以上的支架可能会对长期结果产生不利影响，因此生物可吸收血管支架、血管近距离放射疗法、减容技术等新技术为反复的ISR患者提供了新的选择，但疗效仍需大型临床研究确定[37]。对于无法耐受再次血管内治疗或外科手术的患者可以选择药物治疗，按期服用抗血小板药物、降脂药物，但阿司匹林、氯吡格雷在国人中抵抗率高，药物治疗往往疗效较差[38]。ISR重在预防，操作上尽可能避免加重对血管内皮的伤害，选择适宜的支架、术后按期服用抗血小板药物、他汀类药物，有经济条件者建议行基因筛查是否存在药物抵抗以指导药物选择。同时需控制血压、血糖，戒烟等。Liu等[39]对4 536例患者进行Meta分析后认为联合口服复方中药有利于预防ISR。

6 总结和展望

ISR会使支架失效从而导致远期脑血管意外发生，成为神经介入治疗发展的拦路虎。神经介入是一门新兴技术，颅内外血管ISR的病理生理、临床研究落后于冠脉，基于冠脉ISR研究基础上认为颅内外血管ISR的发生可能与炎症反应、内膜损伤及增生、新动脉粥样硬化、血栓形成相关，年龄、性别、高血压、糖尿病、冠心病、高血脂、吸烟为ISR的高风险要素。通过多普勒超声联合CTA随访可早期发现ISR。目前治疗常用PTBA或重复支架置入。尽管支架技术的发展降低了ISR，但仍需要进一步阐明ISR的病理生理机制，寻找更准确的预测方法，探索有助于改善ISR患者临床结果的治疗模式。