帕金森病患者便秘治疗的研究进展

古帅鑫,陈立杰

便秘是帕金森病患者中最常见和最突出的非运动症状之一[1]，在帕金森病人群中的发病率为27.10%～70.39%[2-3]，可早于运动症状出现20年前发生，在2至10年前发生率更高[4-5]。便秘的客观功能障碍比主观症状更为普遍[6]，客观检查可以发现帕金森病便秘患者的结肠容积增加、结肠通过时间延长，这可能与他们的肛门直肠运动不足和盆底悖逆性肛门收缩有关[7]。慢传输型便秘最常发生在运动症状之前，直肠排空障碍最常发生在之后，而混合型则可以发生在之前或之后[8]。有研究[8-9]发现,伴有便秘的帕金森病患者的结直肠黏膜下神经元中血管活性肠肽的表达降低和黏膜下CD4+T细胞浸润，外周血中Th17和Treg细胞的频率显著高于无便秘的患者，这表明神经系统、免疫系统均在帕金森病的便秘中起作用。有研究[10]发现,便秘与帕金森病病理学的分子标志物(包括123I-FP-CIT SPECT和CSF α-突触核蛋白水平)无关，证实了帕金森患者的便秘可能是由非多巴胺能通路受损引起的。便秘不仅影响帕金森病患者的生活质量，而且还可能通过影响左旋多巴吸收在晚期帕金森病运动症状波动过程中起作用[3]，严重的便秘甚至会引发帕金森病的恶性综合征[11]。

1 药物治疗

1.1 聚乙二醇 聚乙二醇是短期和长期用于功能性便秘的一线治疗药物，它可以渗透性增加结肠中的水分和软化粪便，在治疗功能性便秘方面具有很高的安全性和耐受性[12]。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究[13]中，57例伴有便秘的帕金森病患者被随机分配接受等渗的聚乙二醇电解质溶液(29例)或安慰剂(28例)治疗。与对照组相比，聚乙二醇组在排便次数和大便稠度方面均得到了显著改善，其中大便次数在第4周[(5.7±2.3)vs.(3.4±1.7);P<0.002)]和第8周[(6.6±2.7)vs.(3.7±1.9);P<0.002]时均显著增加，而粪便黏稠度评估在第4周(P<0.001)和第8周(P<0.000)也均有明显改善。这项安慰剂随机对照研究[13]提示聚乙二醇治疗帕金森病便秘具有良好的疗效和耐受性。

1.2 鲁比前列酮 鲁比前列酮是一种治疗慢性特发性便秘和肠易激综合征便秘的安全有效的药物[14]，它通过增加肠腔的液体分泌和肠道的润滑来改善排便的频率，软化粪便，加速肠道蠕动[15]。一项随机、双盲的安慰剂对照研究[16]对鲁比前列酮治疗帕金森病便秘的有效性和耐受性进行了评价。该试验共招募54例受试者，在2周随访观察后，以1∶1随机分配至鲁比前列酮组和对照组，并将剂量滴定至48 μg/d，4周后停止实验。接受药物治疗的25例受试者中有16例(64.0%)的临床总体改善达到显著或非常显著，而接受安慰剂的27例受试者中有5例(18.5%)(P=0.001)。与安慰剂组相比，试验组的便秘评定量表，视觉模拟量表分数和每日大便评价(大便日记)均得到改善。统一帕金森病评分量表(UPDRS)评分没有变化，这说明鲁比前列酮不会导致帕金森病病程的改变。该药不良反应轻微，其中大便稀少比较常见(48%)，但通常是轻度、自限性的，没有因此导致停药，且没有患者报告恶心[17]这种最常见的不良反应，耐受性非常好。总体结果支持鲁比前列酮短期治疗帕金森病患者便秘的良好安全性和有效性。

1.3 β-受体阻滞剂 β-受体阻滞剂通常被认为是便秘诱导药物[18]。Pagano等[19]发现1例帕金森病便秘患者在服用β-受体阻滞剂卡维地洛后，患者的顽固性便秘、腹胀和腹痛的临床症状出现了意外的缓解。该团队随后回顾性分析了2010年10月至2014年4月在Cedars-Sinai医疗中心的运动障碍诊所的病例，341例初步诊断包含帕金森病，其中336例有便秘的相关信息。共有205/336例患者(61%)报告了便秘，其中接受β-受体阻滞剂治疗的66例受试者中，只有28例(42.4%)报告便秘；相比之下，在未经β-受体阻滞剂治疗的270例受试者中，有177例(65.5%)报告了便秘(P=0.001)。多因素Logistic回归分析显示，β-受体阻滞剂的OR为0.293(95%CI：0.161～0.535，P=0.0001)，提示β-受体阻滞剂可降低帕金森病患者便秘风险，但在β-受体阻滞剂的类型和剂量方面未发现差异。在该队列中，β-受体阻滞剂对便秘的保护作用在心率高于80次/min时丧失，这一事实强烈表明这种保护作用与自主神经系统的主动调节有关。β-受体阻滞剂对帕金森病便秘的潜在益处需要更高质量的前瞻性研究来进一步证实，其作用机制也值得进一步研究。

1.4 A型肉毒毒素 向耻骨直肠肌注射肉毒杆菌毒素对治疗出口阻塞性便秘是安全有效的，但这种方法治疗帕金森病便秘的有效性尚未得到充分证实[20-22]。一项临床研究[23]纳入了18例伴出口型便秘的帕金森病患者，在超声引导下向耻骨直肠肌的两侧注入A型肉毒毒素，然后进行临床观察。在2个月后的评估中，有10例患者的便秘症状出现了改善，肛门直肠测压显示用力排便时的张力降低，在1个月评估时从(96.2±17.1)降至(45.9±16.2)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，2个月时降至(56.1±10.7)mmHg。与此同时，所有患者用力排便时的肛门压力均低于静息时的压力。治疗后的排便检查显示用力期间肛门直肠角度有所改善，在2个月时从(99.1±8.4)°增加到(121.7±12.7)°。肉毒杆菌毒素似乎是治疗帕金森病患者排便障碍的一种安全方法，既不会引起不利的全身性不良反应，也不会造成永久性括约肌损害。但注射功效的持续时间及最佳剂量有待深入探讨。

2 非药物治疗

2.1 微生物治疗 微生物不仅可以改善便秘的临床症状、促进肠道菌群的恢复，而且在治疗过程中没有并发症出现，与传统疗法相比具有较大优势，值得进一步推广[24]。一项三级设置、随机、双盲、安慰剂对照试验[25]发现，含有益生菌和益生元的发酵乳的使用可使帕金森病便秘患者的完全排便数量增加，但起主要作用的成分没有确定，试验中的纤维只起到了次要作用。一项纳入了40例便秘的帕金森病患者的临床试验[26]发现，与单纯饮食控制相比，使用了干酪乳杆菌发酵乳饮料的患者，每周粪便呈正常稠度的天数显著增加，而每周感觉臃肿、腹痛和不完全排空粪便的天数显著减少。这项初步研究表明，定期摄入益生菌可显著改善帕金森病患者的粪便稠度和排便习惯。Huang等[27]报道了1例有顽固性便秘(排便需要超过30 min)的71岁的男性帕金森病患者，在泻药治疗便秘失败后进行了粪菌移植，患者的排便能够在5 min内完成，且能每天保持排便通畅直至随访结束。粪菌移植1周后患者的腿部震颤几乎消失，但2个月后右侧下肢震颤复发。该个案报道提醒我们肠道菌群可能在帕金森病的运动及便秘症状中均有作用，值得进一步探索。

2.2 功能磁刺激治疗 相关研究[28]表明在胸椎T9放置电磁线圈会激活T6～T12胸椎之间的所有脊神经及受支配的腹肌，导致腹部按摩般的收缩，进而引起直肠蠕动。在一项纳入16例帕金森病便秘患者的纵向、前瞻性、前后对照的临床试验[29]中，每个受试者进行了为期3周的磁刺激治疗，2次/d，每次训练都先将线圈中心置于T9脊柱部位进行10 min的胸神经刺激，然后再将线圈置于L3脊柱部位进行10 min的腰骶神经刺激，期间没有任何受试者因严重不良反应而退出研究。该研究结果发现，干预后结肠转运时间和问卷评分在统计学上显著减少，静息和排空过程之间的肛门直肠角度差异以及盆底下降的变化在干预后均达到了显著水平，且在3个月的随访中治疗效果保持不变。这项研究提示胸神经和腰骶神经的功能磁刺激可以促进帕金森病患者的肠道运动，治疗效果可持续达3个月。

2.3 腹部按摩 腹部按摩可以增加肠蠕动次数、粪便量、粪便稠度，并改善肠道无法完全排空的情况[30]。一项定性研究[31]发现腹部按摩可能通过视觉和运动感觉的积极反馈使一部分帕金森便秘患者便秘的躯体症状和对便秘自我管理的信心得到改善。另一项临床随机对照实验[32]证实了在帕金森病便秘患者中开展腹部按摩研究的可行性和良好依从性。腹部按摩作为便秘管理的辅助手段，对于不想服用额外药物来缓解便秘的帕金森病患者来说可能是一个重要的选择。未来仍需要高质量的临床试验来进一步证实其有效性。

2.4 生活饮食习惯 生活方式建议可以改善帕金森病患者的便秘症状[31-32]。一项日本的研究[33]发现，帕金森病患者水的摄入量与便秘的严重程度呈负相关，并且在便秘之前水摄入量就开始减少,该研究中总的水摄入量是根据咖啡、绿茶和茶的摄入量计算得出的。尽管有相关研究[34-35]表明咖啡因可能是帕金森病的保护因素，但该研究[33]咖啡因摄入与水相比相当少，同时研究还发现，帕金森病患者往往不会感到口渴，从小就缺乏喝水的欲望，这表明水摄入量不足是一个更重要的因素，这也是首例指出帕金森病患者潜在性水耗竭的报告。

3 小结与展望

便秘症状的改善可以明显提高患者的生活质量，在临床诊疗过程中应得到重视，菌群移植甚至对帕金森病病程的进展也可能存在潜在的收益。对于帕金森病便秘的治疗可以在生活饮食习惯、药物治疗、物理治疗等方面进行综合干预。但由于高质量临床随机对照试验仍旧较少或存在病例数较少的情况，未来仍需加强研究，以期为治疗提供更高质量的证据。