脑卒中后疲劳发病机制及影响因素的研究进展

任思强，张茜，代玉玺，甄希成，陈新

脑卒中是以突然发病、迅速出现局限性或弥散性脑功能损伤为共同临床特征的一组器质性脑损伤导致的脑血管疾病[1]，具有高发病率、高死亡率等特点，对患者的生活质量造成严重影响[2]。而卒中后疲劳是卒中存活患者常见的并发症，主要表现为经休息后不能缓解且持续存在的病理性疲劳感[3]，在康复训练过程中可直接影响卒中患者的康复进程，可严重影响患者的生活质量[4]。因此，本研究就卒中后躯体疲劳的流行病学、发病机制、影响因素等方面展开综述。

1 流行病学

研究[5]表明，大约50%的患者患有卒中后疲劳，且与较高的死亡率有关。林晓琼等[6]调查发现，随着时间间隔的延长，疲劳得分呈现逐渐增高的趋势，在患病后1年疲劳得分达到了峰值。然而，王敏[7]研究发现患者发病后2周、1个月、3个月、6个月的疲劳得分随时间呈现出逐渐下降趋势。导致卒中后疲劳发病率差异性较大的原因可能与纳入人群、样本量和测量工具有关。目前还没有专门用于评价卒中后疲劳的量表。研究者采用不同的疲劳量表可导致不同的疲劳患病率，其中最常用的疲劳评价量表有疲劳严重度量表、个人疲劳强度问卷和疲劳影响量表。

2 发病机制

卒中后疲劳不仅发病率高，而且影响患者的功能恢复，其发病机制病因复杂，受多种机制共同影响。

2.1 炎症因子 卒中后疲劳与全身炎症有关[8]。炎症是脑卒中的一种重要生理病理反应，其特点是外周炎症标志物水平的变化，包括C反应蛋白(CRP)[9]。Hughes等[10]发现CRP与疲劳存在一定相关性。于学涛等[11]研究发现疲劳组患者CRP水平高于非疲劳组，提示疲劳的发生与CRP水平升高有关。Wu等[12]研究发现，在卒中后6个月时CRP与疲劳评分存在相关性，而12个月时无相关性。随着卒中的恢复，CRP水平降低，这可能是CRP和卒中后疲劳在6个月后缺乏关联的原因。

刘凤丽等[13]纳入60例缺血性脑卒中后疲劳患者发现，IL-1β、TNF-α和IL-2水平均显著低于对照组，疲劳指标与炎症因子水平呈正相关，这可能提示可以通过调控细胞因子IL-1β、TNF-α和IL-2表达来实现治疗疲劳。李欣等[14-15]也指出IL-6、TNF-α与PSF密切相关。以上炎症因子对疲劳产生的机制或许可以用细胞因子诱发疾病行为的理论来解释，即这种疾病行为是由感染后大脑中产生的促炎细胞因子的生理浓度引起的。其中IL-1β和TNF-α是参与疾病行为的两种主要促炎细胞因子，激活后可影响谷氨酸信号，由于该信号对大脑信息的收集和处理起着至关重要的作用，该信号的紊乱可能与疲劳的产生有关。

2.2 神经递质 神经递质假说[16]认为,5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素和多巴胺等单胺类神经递质的合成与代谢随着活动时间的变化而受到影响。一些临床研究[17]支持5-HT假说认为，疲劳是由5-HT水平升高引起的。此外，最近的研究[18]表明，较低水平的去甲肾上腺素与更高的疲劳有关。Johansson等[19]研究显示，疲劳可能与多巴胺水平降低有关。综上，分析原因可能是由于：(1)耐力运动可使5-HT合成增多，而其含量升高，可以激发倦怠、食欲不振、睡眠紊乱等症状，从而诱发疲劳；(2)多巴胺参与维持肌肉运动平衡，与精神活动有关，随着运动负荷的增加，多巴胺的浓度下降，活性减弱，会使肌肉运动的协调性降低，从而导致疲劳；(3)多巴胺会影响去甲肾上腺素代谢，多巴胺和去甲肾上腺素下降抑制下丘脑活动，可能导致疲劳。

2.3 血糖和血压 一项研究[20]发现血糖水平与卒中患者的疲劳程度密切相关。Wu等[21]研究发现，疲劳和血糖水平呈正相关，提示血糖水平的升高可导致疲劳程度的增加。同样，赵思宇等[22]研究表明血糖水平对卒中后患者的疲劳程度起到一定的预测作用。这可能是由于高血糖会加重线粒体的损伤，造成对氧的利用率下降，甚至会使线粒体内未还原氧增加，进而可能会加重膜质过氧化，导致机体能量产生减少，同时会促使无氧酵解，产生乳酸酸中毒，加重卒中患者的疲劳程度。另外，王利等[23]研究发现疲劳与高血压呈正相关。Mahon等[24]研究也表明合并有高血压的卒中患者更易发生疲劳。长期高血压会改变患者的心脑血管结构，导致动脉硬化形成或加重，从而加大患者脑卒中复发的几率。反复脑卒中可使患者的神经功能受损，进而加重卒中患者的疲劳程度，甚至使疲劳持续存在[24]。

2.4 其他 一项对慢性卒中后疲劳患者经颅磁刺激及疲劳程度评分的研究[25]发现，皮质脊髓输出及皮质下部位的易化突触输入兴奋性降低可能导致了疲劳严重程度的增加。疲劳可能是由早期促炎环境所触发的，其维持与皮质生理改变，如运动皮质兴奋性被抑制有关，而在缺乏细胞炎症因子的情况下未能逆转皮质生理改变可能与遗传因素有关。另外，Wang等[26]研究发现甲状腺功能的改变可预测卒中患者的疲劳，提示神经内分泌反应可能在卒中后疲劳中起着一定作用。由于当前证据不足，未来需要大量研究进行深入论证。

3 影响因素

3.1 焦虑 焦虑是脑卒中后极其常见的情感障碍。一项卒中后疲劳的前瞻性研究[3]发现焦虑在疲劳的发展中起到了重要作用。同样，近期Elf等[27]也发现在卒中合并有焦虑的患者中，疲劳的可能性更高。可能是因为焦虑常常会表现出紧张、运动性不安、坐卧不宁、激动哭泣或双手震颤等行为，会产生额外的能量消耗，从而导致了疲劳的产生。正如Duncan等[28]研究表明更高的焦虑可以预测随后的疲劳增加，减少焦虑可以减少疲劳。因此，对于合并有焦虑的卒中后疲劳患者，焦虑的治疗就显得尤为重要。

3.2 睡眠障碍 卒中后疲劳更易发生于睡眠障碍的患者中。杨莉莉等[29]发现脑卒中患者的疲劳程度与患者的睡眠质量有关，较无睡眠障碍患者，有睡眠障碍患者的疲劳程度更高。李文辉[30]也发现睡眠障碍是卒中后疲劳的重要危险因素，特别在有鼾症和睡眠呼吸暂停的患者中疲劳的发生率更高。以上睡眠障碍对卒中后疲劳影响的原因可能是由于：(1)卒中患者对医院陌生环境的不适，加上对疾病的过度担心以及老年人睡眠较差，这些都会严重影响患者的睡眠质量，使其体力和精力得不到充分恢复；(2)睡眠障碍的患者常常表现为来回翻身、坐卧不宁、心烦意乱等，这些都会加快能量的消耗，从而导致疲劳的产生。这提示卒中后疲劳患者或许更能从良好的睡眠中受益。

3.3 疼痛 相关研究[31]表明，疼痛是疲劳的影响因素。Egerton 等[32]同样发现疲劳和疼痛呈显著相关，这可能提示卒中后疲劳管理应包括适当的疼痛管理。而疼痛是否通过对本体感受器的刺激，进而影响肌梭和高尔基腱器官对肌力和肌张力的调节，产生过多能量消耗，诱发疲劳，由于研究有限，目前尚无定论。与之相反，江泽[33]却认为疼痛与疲劳之间并无直接相关性。由于不同研究纳入人群和方法学之间具有较大异质性，导致研究结果存在明显差异，期待未来更高质量的研究进行深入探讨。

3.4 卒中前疲劳 一项研究[34]指出，无卒中前疲劳史，随着时间的推移，疲劳程度相对较低；报告卒中前疲劳的人在卒中后表现出相对较高的疲劳水平，提示卒中前疲劳的存在有可能加剧卒中后的疲劳反应。Chen等[35]研究也表明卒中前疲劳是卒中后疲劳的主要相关因素，这与李文辉[30]研究一致。同样，多因素分析[36]表明，卒中前疲劳可作为卒中后疲劳的预测因子。然而，由于是患者回顾性的报告，有必要对结果的准确性做进一步验证。

3.5 卒中部位 目前卒中后疲劳与卒中部位的关系尚有争议。Mutai等[37]研究显示，卒中后疲劳在急性期发病率较高，脑干病变是影响疲劳发生的重要因素。由于脑干内有着丰富的传导系统，其中脑干网状结构不但可以调节肌张力和躯体运动，也可以调节睡眠和觉醒周期。而脑干病变是否通过影响以上途径调节躯体运动使其消耗过多能量或影响睡眠使体力得不到充分恢复，从而导致疲劳的产生，目前尚无定论。

高星乐等[38]在研究中发现，基底节区病变与卒中后疲劳明显相关，说明基底节区会影响卒中后疲劳的发生。Wei等[39]在研究中也指出基底节梗死是卒中后疲劳的独立预测因子。分析可能由于基底节损伤影响输入及运动功能，从而影响纹状体-丘脑-额叶皮质系统而导致疲劳症状。

Naess等[40]研究发现，脑梗死患者疲劳严重度量表评分明显高于TIA患者，这提示疲劳是卒中后独特的并发症，而不只是应激反应。随后，Kuppuswamy等[41]在研究中指出，卒中后疲劳是皮质运动缺陷的结果，而不是认知障碍。疲劳与皮质运动控制的改变有关，但与运动相关的决策和计划无关，这表明疲劳可能是运动皮质兴奋性降低的结果，提示大脑半球运动皮质的低兴奋性是治疗卒中后疲劳的可行靶点。

与之相反，部分研究表明病变部位与卒中后疲劳无明显相关性。Maaijwee等[42]研究结果表明，从长期来看，最初的脑卒中特征(如脑损伤体积或病变部位)并不是决定是否存在疲劳的重要因素。Obembe等[43]同样在研究中发现病变侧(右半球和左半球)和卒中类型(出血性和缺血性)与疲劳无关。Naess等[40]也表明基底节卒中与疲劳无关。导致研究结果存在明显差异的原因可能与纳入人群和疲劳评价时间的不同有关，期待未来更高质量的研究进行论证。

3.6 其它 多项研究[29]表明疲劳与卒中患者的年龄相关。疲劳程度随着年龄的增加而逐渐加重。但也有部分研究[42]表明，疲劳在年轻的卒中存活者中非常常见。可能由于年轻患者生活压力比较大，患病以后迫切想要回到工作岗位，在康复训练时急于求成，常常进行超负荷训练，从而更易引发疲劳。对于卒中后疲劳与年龄的关系，未来需要更多的研究进行佐证。目前也有研究表明，卒中后疲劳与性别之间有一定的关联，李文辉[30]通过临床病例研究得出女性患者更容易感到疲劳。Tang等[44]也认为疲劳更易发生于女性卒中患者。这可能与女性相对于男性来说比较敏感，会对突如其来的疾病感到不适，对卒中后的疲劳会比较关注有关。

另外，杨莉莉等[29]研究发现，脑卒中患者的疲劳程度与患者锻炼情况有关,相比较锻炼的患者,不锻炼患者的疲劳程度更高。之后王敏[7]在研究中发现卒中前锻炼是患者发病后2周和1个月疲劳的保护因素，可能是由于锻炼能促进机体的血液循环和新陈代谢，从而改善机体的心肺功能和呼吸供氧，提高机体的耐力，从而减少疲劳。接着Hawkins等[45]研究发现患者日常活动的独立性与卒中后疲劳有关，可能是由于随着患者各项功能的恢复，其日常生活活动能力逐渐提高，对他人依赖程度逐渐减少，焦虑也随之缓解，从而减轻疲劳症状。由于目前相关的研究较少，卒中前锻炼、日常活动的独立性与卒中后疲劳的关系仍需进一步研究证实。

4 小结

卒中后疲劳是脑卒中患者常见的症状，它不仅影响患者的康复进程，还会增加脑卒中患者死亡的风险以及再次入院的可能性。由于卒中后疲劳病因复杂，涉及多个学科领域，对其病因学的分析仍需大量研究。而对于影响因素而言，虽然本综述中很多研究结果表明年龄、性别、疼痛、睡眠障碍与卒中后疲劳有关，但仍然存在较大争议。目前关于卒中后疲劳发病机制、影响因素的相关研究仍有限，还需进一步研究。