21基因检测对Luminal A型乳腺癌的研究现状分析

李玲亦

昆明医科大学第一附属医院，云南省昆明市 650031

2018年《全球癌症统计数据报告》中显示乳腺癌在女性中发病率(24.2%)和死亡率(15%)最高的恶性肿瘤[1]。在中国女性发病首位为乳腺癌，每年发病约为30.4万，发病率约为45.29/10万，死亡率约为10.50/10万[2]。在近5年年期间(2012—2016)，乳腺癌发病率每年增加0.3%，很大程度上是由于局部分期和激素受体阳性疾病的发病率上升所致[3]。目前，对于激素受体(HR)阳性乳腺癌患者辅助治疗决策可予以化疗+内分泌治疗(Chemo-endecrine therapy,CET)或者内分泌治疗(Endcrine therapy,ET)，然而，在部分患者中，化疗(Chemotherapy，CT)严重的副作用和对生活质量的负面影响可能超过治疗的获益。如何对Luminal A型乳腺癌制定辅助治疗决策以及考虑成本效益值得探讨。

1 21基因检测及复发评分概述

NCCN指南[4]、St.Galln专家共识[5]、ASCO指南均提出对HR阳性、HER-2阴性早期乳腺癌的辅助治疗决策进行21基因检测。21基因检测(商品名 Oncotype DX)最初由Paki S等[6]提出，首先通过使用固定的石蜡包埋的肿瘤组织切片，运用一种高通量，实时，逆转录聚合酶链反应(Reverse-tanscriptase-polymerase-chain-reaction, RT-PCR)方法来定量基因表达，其中16个癌症基因包括增殖组：KI-67、STK15、Survivin、CCNB1(cylin B1)、MYBL2，HER-2组：GRB7、HER-2，侵袭组：MMP11(stromolysin 3)、CTSL2(cathepsin L2)，雌激素组：ER、PGR、BCL2、SCUBE2，其他组：GSTM1、CD68、BAG1，5个参考基因包括ACTB(β-actin)、GAPDH、RPLPO、GUS、TFRC。其中ER，GSTM1和BAG1是良好的预后基因，他们的高表达可导致低RS。相反，KI-67、HER-2、survivin和CD68是不良的预后基因，他们的高表达可能导致高RS。由上述基因通过相应计算方式得出RS评分(0～100)，<18为低复发风险，可单独辅助内分泌治疗，18～30分为中复发风险，可结合临床病理等因素决定辅助治疗放疗，>30分为高复发风险，可从辅助化疗中获益。

在TAILORx实验中复发评分分层范围不同于最初定义的分层范围，为使高风险组和随机组的治疗不足可能性最小，将RS评分(0～100)调整为：<11分为低复发风险，11～25分为中复发风险，>25分为高复发风险[7]。在一项前瞻性随机实验中表明RS 11～25中，ET并不逊色于CET，表明辅助化疗对中复发风险无获益[8]。Luo M等[9]将2017版NCCN指南发布的第一个乳腺癌RS分层(≤17,18～30，≥31)视为旧标准，将2018版NCCN指南RS分层(≤10，11～25，≥25)视为新标准，认为不同的临界值影响NCCN指南提供的治疗效果，并比较了新旧的RS临界值对乳腺癌患者的治疗获益以及计算了NCCN指南和圣加仑国际专家共识的符合率。研究结果表明不同的RS临界值对预测预后和指导治疗具有重要的临床意义。

2 RS评分与乳腺癌临床病理关系研究现状

2.1 RS评分与淋巴结状态患者的研究分析

2.1.1 RS评分与淋巴结阴性(N0)患者的研究分析：许多生物学和临床线索表明，并不是所有的患者都能从化疗中获得同等程度的好处。在NSABP(the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B-14实验[6]及 NSABP B-20实验[10]两项实验已验证RS对激素受体阳性及淋巴结阴性患者具有预测预后价值及辅助治疗疗效。众所周知，雌激素受体阳性乳腺癌患者有长期复发的风险，约50%的远处复发发生在5年后，并持续复发到20年[11]。Salomon MS等[12]对CHS(Clalit Health Services)登记处涉及1 365名接受RS检测的淋巴结阴性，雌激素受体阳性，HER-2阴性的CHS患者进行了探索性分析，该分析目的是使用TAILORx RS分层范围来调查10年的远距离复发(Distent Recurrence,DR)乳腺癌特异死亡率(Breast Cancer Specific Mortality，BCSM)比率以及预测接受ET的患者的预后和辅助CT的获益。分析结果RS 0～10、11～25和26～100组的10年Kaplan-Meier(KM)远处复发率分别为2.6%[95%置信区间 (Confidence intervals,CI)，1.1%～6.2%]，6.1%(95%CI：4.4%～8.6%)和13.1%(95%CI：9.4%～18.3%)及10年KM BCSM分别为0.7%(95%CI：0.1%～5.1%)、2.2%(95%CI：1.3%～3.7%)和9.5%(95%CI：6.0%～14.9%)。除了不接受CT之外，一小部分患者(4%)由于各种原因没有接受ET。因此，对95.5%的RS 0～10组和87.5%的RS 11～25组单独接受ET的患者进行了分析。结果显示KM 10年远处复发率在RS 0～10患者中为2.7%(95%CI：1.1%～6.5%)，在RS 11～25组患者中为5.7%(95%CI：3.9%～8.3%)。相应的KM 10年BCSM发生率分别为0.8%(95%CI：0.1%～5.3%)和2.0%(95%CI：1.1%～3.7%)。对于RS 0～10组未接受辅助CT以及RS 26～100组仅约30%患者未接受辅助CT，因此未对此两组进行辅助CT的DR及BCSM分析。而对于RS 11～25组患者通过辅助CT的DR/BCSM分析显示，辅助CT治疗和未治疗的患者10年DR/BCSM的KM估计值在统计学上无显著差异(P=0.703和P=0.601)。其中子组RS 11～15、16～20、21～25分别观察到9/273,13/344和16/236远处复发事件。此分析为RS纳入辅助治疗决策中的第一个报告的10年数据结果，结果分析仅接受ET治疗的RS 0～25患者的长期临床效果非常好。此项研究结果与最近所有使用类似截止值的研究结果非常一致，包括TAILORX、WSG-PlanB和NSABP B-20试验的分析。

2.1.2 RS评分与淋巴结阳性(N1～3)患者的研究分析：RS最初于2004年投入商业使用并用来预测10年的ER阳性，淋巴结阴性的早期乳腺癌(Early breast cancer,EBC)复发风险和早期辅助化疗的益处[7]。第一项关于淋巴结阳性的研究是基于SWOG-8814的随机临床试验，表明辅助治疗包括化疗和他莫昔芬与单用他莫昔芬治疗激素受体阳性、淋巴结阳性乳腺癌相比，化疗+他莫昔芬有更长的生存期[13]。Jasem J等[14]设计了第一项使用国家癌症数据库分析EBC伴有1～3个淋巴结转移阳性的RS测定的使用模式，治疗意义和差异分析的研究，此项研究还评估了在RxPONDER试验设计结果发布之前对临床医生有关化疗建议的影响。多变量logistic回归分析用于计算调整后的优势比(Adjusted odds ratios，AORs)，将RS测定结果分为低(<18)，中(18～30)和高风险(>30)。为了进一步评估RxPONDER试验提出的25的临界点对化学疗法决策的影响， RS 18～30进一步分为18～25和26～30。研究总共80 405例患者具有已知RS检测状态的淋巴结阳性乳腺癌病例中，pT1，pT2，pN1(涉及1～3个淋巴结)，HR阳性和HER2阴性的患者有10 434例(78.5%)。结果显示，在中、高复发评分组推荐化疗的调整率最高，AOR分别为4.51(95%CI：4.51%～5.01)和19.79(95%CI： 15.39%～92.94)。根据RxPONDER试验提出的分类对数据进行分析时，RS >25的化疗AOR为9.13(95%CI：7.72%～10.80)。进一步将中间组分为18～25和26～30组，发现AOR为3.70(95% CI：3.31%～4.15)和10.81(95%CI：8.68%～13.47)。在2 281例RS值为18～25的患者中，1 169例(51.2%)被推荐进行化疗，而570例RS值为26～ 30的患者中有423例(74.2%)被推荐进行化疗。 RS 18～25的患者与RS 26～30的患者相比，推荐化疗概率明显较低(AOR：3.01；95% CI：2.43%～3.75)，无论肿瘤大小和淋巴结转移数目，几乎一半RS为18～25的患者不推荐化疗。研究表明在淋巴结阳性的EBC中，RS检测是推荐化疗的独立预测因子。中(18～30)和高(>30)分数的AOR分别为4和19。该测试的采用与临床医生减少化疗建议的趋势有关。但是，当根据RxPONDER临界值25划分中间组时，得分为18～25与接受化疗推荐的人相比，得分为26～30要低得多(AOR：0.3)。在两个中间组之间观察到的化学治疗建议差异与年龄、种族、合并症、保险状况、设施类型、肿瘤大小和涉及的淋巴结数目等因素无关。对于1～3个淋巴结转移的EBC的患者使用RS会影响临床医生做出辅助化疗建议的决定。根据种族、保险状况和设施类型，在使用检测方法和化疗建议方面存在显著差异。尽管缺乏前瞻性数据，但已经过RS分析的肿瘤学家似乎已经建议采用更多基于RS结果代表的肿瘤生物学而非肿瘤分期或标准病理学评估的化疗方法。

2.1.3 RS评分与淋巴结阳性(≥N4)患者的研究分析：为了评估RS对乳腺癌患者化疗决策和生存结果的影响>4个阳性淋巴结。Zhang QH等[15]分析了21基因RS值与生存结果、化疗决策和化疗效益之间的关系。该研究分析涉及ER阳性、淋巴结>4枚转移的410例患者，其中RS低(<18)、中(18～30)、高(≥31)复发风险组分别为191例(46.6%)、164例(40.0%)、55例(13.4%)。低、中、高危RS组共59.0%、68.0%、78.0%患者接受了化疗，结果表明RS是乳腺癌特异性生存(Breast cancer specific survival，BCSS)和总生存(Overall survival，OS)的独立指标。低、中、高危RS组患者的5年BCSS分别为92.7%、88.3%和70.7% (P<0.001)， 5年OS分别为92.1%、80.6%和66.6% (P<0.001)。21个基因的RS检测结果与化疗方案密切相关。RS是≥4个阳性淋巴结的乳腺癌患者接受化疗和生存结果的独立预测因子。

2.2 RS评分与不同Luminal型乳腺癌的研究分析 2013 St.Gallen专家共识将ER阳性，PR≥20%，HER-2阴性和KI-67<14%定义为Luminal A型。Luminal B型乳腺癌可分为两类：Luminal B样(HER-2阴性)和Luminal B样(HER-2阳性)[16]。Wang W等[17]对此对于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型乳腺癌辅助化疗决策的影响进行了一项对共772例接受21基因检测的HR阳性/HER-2阴性的乳腺癌患者的回顾性分析研究。在这些患者中，总共254例(32.90%)被归类为Luminal A类亚型，而518例(67.10%)被归类为Luminal B类亚型。结果表明，对于年龄较小，肿瘤体积较大，淋巴结累及，分级较高，管腔B样亚型和RS较高的患者强烈建议化疗。在所有患者中，高RS被认为是推荐化疗最重要的影响因素。对于具有高RS的Luminal A型或低RS的Luminal B型患者，21基因RS是推荐化疗最重要的独立因素。总之Luminal亚型和21基因RS与HR阳性/HER-2阴性患者的化疗推荐相关。但对于管腔亚型和21基因RS风险有不一致患者，21基因RS评分是影响化疗决定的最重要因素需进一步的临床评估。

3 21基因检测与成本效益的研究分析

在临床实践中，基因表达谱分析法和下一代测序法的使用正在增加，评估成本与获益之间的关系非常重要。一般来说，21-GA优于传统的临床病理信息[18]。目前，由于21基因检测在临床实用性和成本效益的证据不足，其常规使用仍存在争议。Kunst NR等[19]利用信息价值方法，结果表明目前的证据有力地支持在中高风险女性中使用21基因检测。对于低风险女性成本—效益研究结果尚不明确，进一步的研究应集中在低风险女性上。对于低风险人群降低建议研究的21基因检测的使用不确定性具有很高的价值。具有低风险早期乳腺癌的女性在21-基因检测预测值的RCT方面具有最大的潜力，可以有效降低21基因检测使用前后的治疗决策不确定性。

4 展望

在“精准医学”时代下的个体化治疗要避免过度治疗或者治疗不足，21基因检测为肿瘤学家在临床病理学的基础上提供又一重要指导引用作用。在我国关于21基因检测的研究相关甚少，与国际上相关研究结论是否相似需要时间及更多、更大的数据研究才能得出结论。并且21基因检测在我国尚未纳入医保范围，对于Luminal A型乳腺癌经济情况较差的患者尚不能承担相应的费用，在我国需要更多对21基因检测的成本效益相关的研究。不可否认，在个体精准医疗时代下21基因检测有望成为Luminal A型乳腺癌患者的常规检测，从而能提高部分患者的生活质量。