近视性屈光参差病因学与矫治方法的研究进展△

孙笑笑 张钰 陈跃国

屈光参差是指同一个体两眼屈光度不同的屈光状态，通常定义为两眼等效球镜差值-1.00 D[1]。国内儿童的屈光参差发病率为5.3%～7.0%[2-3]，其中包括近视性屈光参差和远视性屈光参差。近年来，患近视性屈光参差的儿童逐渐增多。角膜塑形镜、周边近视离焦设计的框架眼镜、0.1 g·L-1阿托品等方法，可能通过减缓近视进展速度来控制儿童近视性屈光参差的发展，但目前相关的临床疗效研究较为缺乏，控制近视性屈光参差的作用尚不明确。此外，对于部分近视性屈光参差患儿，目前的近视控制方法缺乏有效性，近视性屈光参差程度依然逐年增长，并影响双眼视功能。因此，认识近视性屈光参差的病因学和发病机制对疾病的预防和治疗有重要作用。本文就近视性屈光参差的病因学和治疗进展进行综述，为探究其发病机制和治疗方法提供理论依据。

1 近视性屈光参差的病因和机制

1.1 遗传因素近视性屈光参差的遗传学研究已从探究遗传方式发展到了寻找基因突变位点。De Jong等[4]最早对患有>2.0 D近视性屈光参差的一对同卵双胞胎进行报道，并推测高度近视性屈光参差可能与遗传因素有关。随后，研究发现部分高度近视性屈光参差患者具有家族遗传史，近视性屈光参差可能具有X连锁隐性遗传[5]、常染色体隐性遗传[6]等遗传方式。UNC5D受体属于神经营养因子跨膜受体UNC5蛋白家族，具有参与调控神经元轴突生长的作用[7]。为探究与近视性屈光参差相关的基因，Feng等[8]对一个中国家族的18名成员(其中包括5名高度近视性屈光参差患者)进行了屈光检查和外显子组测序，首次发现 UNC5D基因突变与高度近视性屈光参差具有相关性。UNC5D基因可能通过调控视神经的发育，引起病理性近视性屈光参差的形成。此外，这个家族共有10名成员携带UNC5D突变基因，但只有5名成员表现为近视性屈光参差。该研究认为近视性屈光参差的成因可能与多个基因突变的共同作用或出生后早期环境因素的影响有关。SILT2具有沿视觉通路建立不同极性的神经节细胞的作用[9]。Liu等[10]发现1例15岁的先天性近视性屈光参差并结缔组织异常的患者具有SILT2基因突变，并认为该患者近视性屈光参差的形成和眼部结构的病理性改变可能与SILT2基因突变有关。同时该研究指出，现有的检查结果并不能说明患者眼部结构的改变是单独由SILT2基因突变引起，可能存在其他基因或因素影响参与疾病的进展。综上，遗传因素可能参与调控近视性屈光参差的形成，多个基因可共同作用于近视性屈光参差的发生发展，且该作用可能与调控视觉系统和视神经的活动有关。

1.2 屈光因素

1.2.1 周边离焦周边离焦可能参与近视性屈光参差的进展。有研究在恒河猴[11]和小鸡[12]动物模型中发现，周边离焦能够独立调控眼周边屈光力和中央屈光力的改变。Zhang等[13]发现与普通框架眼镜相比，多焦点周边近视离焦(defocus incorporated multiple segments,DIMS)框架眼镜的近视控制作用更显著，并且在戴镜2年期间，配戴DIMS框架眼镜的近视儿童，鼻、颞侧视网膜形态出现对称性改变，且始终与近视进展保持一致。而配戴普通框架眼镜的儿童，鼻、颞侧视网膜形态出现非对称性改变，且随近视进展而增大。角膜塑形镜是控制近视进展的有效方法，增大周边近视离焦可能是其控制近视进展的机制[14-15]。研究发现，单眼近视的屈光参差儿童的近视眼配戴角膜塑形镜后，近视眼的眼轴长度增加速度减慢，且显著小于未配戴角膜塑形镜的对侧眼，双眼眼轴长度参差量缩小[16-17]。上述研究提示，人眼的周边离焦可能参与调控近视进展和周边屈光力的改变。双眼周边离焦量的差异可能是影响近视性屈光参差发生发展的重要原因。

1.2.2 散光双眼散光值的差异可能与近视性屈光参差的发生发展有关。Chu等[18]发现在给小鸡配戴散光镜片后，小鸡眼前节和眼后节均发生代偿性改变，并且总散光显著增加。该研究提示，散光能够影响眼部结构的发育，并引起眼屈光状态的改变。临床研究发现散光大小与儿童近视进展有关，其原因可能是散光所致视网膜像模糊[19-20]。Hashemi等[21]收集5190名受试者为观察对象，对屈光参差和眼内生物学参数之间的相关性进行横断面调查，发现屈光参差患者的双眼角膜散光差值大于非屈光参差患者，且双眼总散光差值与屈光参差量呈正相关。但研究所纳入的对象为中老年人群，无法说明散光对儿童近视性屈光参差的影响。Vincent等[22]对视近状态下双眼角膜散光改变的差异性进行探究，发现34例近视性屈光参差患者在进行10 min的视近活动后，两眼的角膜高阶像差表现出对称性改变，但高屈光度近视眼表现出更大的角膜散光。而视近活动下双眼散光差异的增大可能是促进近视性屈光参差进展的因素之一。因此，散光能够影响眼部结构的发育，双眼散光的差异可能与近视性屈光参差有关。

1.2.3 高阶像差高阶像差尤其是角膜高阶像差，与儿童近视屈光度增加和眼轴长度增长具有相关性，其中彗差和球差与近视进展的相关性最强[23-24]。Philip等[25]对正视儿童进行5年的随访发现，发展为近视的儿童正球差减小，而仍为正视的儿童正球差增大。Zhang等[26]在回归性研究中发现，近视增长快(每年屈光度增长率≥0.50 D)儿童的总角膜高阶像差、彗差和球差均大于近视增长慢(每年屈光度增长率<0.50 D)儿童。高阶像差对近视进展的影响可能与模糊的视网膜像有关[27]。但也有基于动物模型研究认为高阶像差的改变是近视进展的结果而非原因[28]。对于双眼近视屈光度不等的近视性屈光参差患者，双眼的高阶像差具有相似性，包括角膜高阶像差像差和全眼高阶像差[29-30]。并且Osuagwu等[31]发现在5 mm瞳孔直径下，近视性屈光参差患者双眼的周边像差具有对称性，尽管高屈光度近视眼的球差和散光略小于低屈光度近视眼。因此，高阶像差与近视性屈光参差发生发展的相关性尚不明确，仍需进一步研究。

1.3 双眼视因素

1.3.1 主导眼主导眼可分为注视性、运动性和感觉性主导眼三类。注视性主导眼指双眼中在视觉方向和空间定位中起主导作用的眼，主要通过卡洞法和移近法检测。尽管在近视儿童中没有发现注视性主导眼与近视屈光度的相关性[32-33]，注视性主导眼可能与近视性屈光参差有关。Linke等[33]发现在278例高度近视性屈光参差(双眼参差量>2.50 D)患者中，非注视性主导眼的近视屈光度更高者占63.7%，注视性主导眼的近视屈光度更高者占36.3%。Ito等[34]发现高度屈光参差(双眼参差量≥2.00 D)患者的高屈光度近视眼多为非注视性主导眼，而在低屈光度参差患者中没有发现注视性主导眼和屈光度的相关性。视觉诱发电位(visual evoked potential,VEP)提示初级视皮层对视刺激的电反应情况。视皮层倾向于来自主导眼的视觉信号，并依据视刺激作出反应，影响双眼的眼屈光发育。Wang等[35]发现与注视性主导眼相比，高度近视性屈光参差(双眼参差量>2.00 D)患者的非注视性主导眼倾向于具有更高的近视屈光度和更长的N75潜伏期。屈光参差患者主导眼和非主导眼的VEP差异反映了双眼的相互作用、视觉相关的神经系统对屈光参差的影响，但双眼不等的视觉信号如何引起双眼不等量的屈光发展尚不明确。

感觉性主导眼是指在双眼竞争时，来自于该眼的刺激主导了另一眼。Jiang等[36]发现近视性屈光参差患者的高屈光度近视眼多为感觉性主导眼，且屈光参差患者比非屈光参差患者表现出更强的感觉性主导眼作用。Jiang等[37]以193例近视性屈光参差患者为研究对象，对三类主导眼与高屈光度近视眼的相关性进行比较，发现在控制倾向性的前提下，只有感觉性主导眼与近视性屈光参差患者的高屈光度近视眼相关，而注视性主导眼与近视性屈光参差患者的高屈光度近视眼无关。

1.3.2 不等量调节双眼调节反应的差异可能与近视性屈光参差的发生发展有关。Troilo等[38]在狨猴动物模型中发现，双眼配戴不同屈光度的镜片，形成镜片诱导性屈光参差后，狨猴双眼的调节反应不同，且视近时更倾向于使用近视眼。该研究提示屈光参差能够引起双眼不等的调节反应。在临床研究中，Chen等[39]发现在视近活动时，近视眼的调节滞后量大于正视眼。Lin等[40]发现在5.00 D的调节刺激下，43例屈光参差患者双眼的视近活动所致暂时性近视(nearwork-induced transient myopia,NITM)不同，高屈光度近视眼的NITM大于低屈光度近视眼，调节活动时双眼不等的NITM可能与近视性屈光参差的进展有关。

调节反应与睫状肌功能密切相关，双眼睫状肌的形态和功能的差异可能影响近视性屈光参差的发生发展。Pucker等[41]发现，对豚鼠进行单眼遮盖后，遮盖眼的睫状肌长度和平滑肌肌动蛋白密度均小于对侧眼，形觉剥夺可能导致睫状肌活动受到抑制或睫状肌萎缩。Lin等[42]发现25例早发的单侧外伤性睫状肌麻痹患者出现了近视性屈光参差，且睫状肌麻痹眼的近视屈光度小于对侧眼。研究发现在调节作用下，近视眼和正视眼的睫状肌厚度均变薄，但近视眼和正视眼的睫状肌形态、运动和厚度均存在差异，近视眼的睫状肌厚度变薄更显著[43-44]。上述研究提示近视性屈光参差可能与双眼睫状肌功能不等有关。但Kuchem等[45]对29例屈光参差患者进行了睫状肌麻痹后的睫状体厚度检查，发现屈光参差患者的双眼睫状肌厚度具有一致性，双眼的最大睫状体厚度，距巩膜突1 mm、2 mm、3 mm处的睫状肌厚度均无明显差异。

1.3.3 集合集合功能可能与近视性屈光参差的发生发展有关。Bayramlar等[46]对124名受试者的右眼进行睫状肌麻痹后发现，视近时无调节反应的右眼仍出现了暂时性的眼轴长度增加。该研究认为视近活动所致近视的发生发展主要与集合功能而非调节功能有关。Bharadwaj等[47]发现配戴镜片所引起的暂时性屈光参差对视觉发育过程中调节和集合功能产生了轻微的破坏，且对集合功能的破坏作用大于对调节功能的影响。因此，在视觉发育过程中，屈光参差可能引起双眼调节和集合的改变，而调节和集合功能异常也可能促进近视性屈光参差的发生发展。

1.4 神经系统神经系统可能对近视性屈光参差的形成具有调控作用，神经系统的异常可能引起眼轴增长和屈光参差。Weiss[5]在48例单眼高度近视的轴性高度屈光参差患者中发现，31.1%(15例)单眼高度近视性屈光参差与视神经疾病有关，其中包括视神经发育不全(10例)，有髓神经纤维(3例)，视神经萎缩(1例)和视神经缺损(1例)；而中枢神经系统异常、晶状体异常、早产儿视网膜病变分别占20.8%(10例)、12.5%(6例)和10.4%(5例)。Pang等[48]发现单侧视神经发育不全患者发生屈光参差的可能性是非视神经发育不全患者的数倍，提示近视性屈光参差可能与视神经异常有关。此外，Wildsoet等[49]发现切断小鸡的单侧视神经能够抑制负镜片的近视诱导作用，提示小鸡的神经系统可能参与正视化进程。Dillingham等[50]发现通过电击破坏小鸡单侧的离心神经系统，能够抑制频闪光诱导眼轴长度增加的作用，使小鸡出现同侧眼的眼轴长度和玻璃体腔长度减小，形成屈光参差。

2 近视性屈光参差的矫治方法

2.1 框架眼镜配戴普通框架眼镜对近视和近视性屈光参差的控制作用弱[51-52]，不能有效控制眼轴增长。DIMS框架眼镜除了保留中央9 mm直径范围的屈光矫正区外，还添加了由大约400个离焦单元间隔分布形成的周边离焦环，每个离焦单元的屈光度为镜片中央屈光度加+3.50 D，形成局部周边近视离焦。DIMS框架眼镜使患者在保持清晰视物的同时，接收周边视网膜模糊像的刺激。Lam等[53]研究发现，与配戴普通框架眼镜的近视儿童相比，配戴DIMS框架眼镜的近视儿童，2年期间近视增长速度放缓56%，眼轴长度增加速度下降62%，配戴DIMS框架眼镜是一种有效的近视控制方法。Lam等[54]发现160例近视儿童分别配戴普通框架眼镜和DIMS框架眼镜2年后，2组儿童的双眼视功能无显著性差异，均出现调节反应增大，调节滞后减小。特殊设计的框架眼镜具有抑制眼轴增长的作用，可能对控制近视性屈光参差的进展有效，但目前缺乏相关研究。

此外，有研究认为附加近用屈光度的渐进眼镜片具有一定的近视控制作用。与普通框架眼镜相比，配戴渐进眼镜片能够使上方、鼻侧和颞侧视网膜周边屈光度出现近视漂移，形成周边近视离焦[55]。目前认为渐进眼镜片的近视控制效果较弱，但对于高调节滞后的近视患者，近视控制效果较好[56]。

2.2 角膜塑形镜角膜塑形镜可能具有缩小屈光参差的作用。回顾性研究发现，近视性屈光参差患儿在双眼配戴角膜塑形镜后，高屈光度近视眼的眼轴长度增加速度慢于对侧低屈光度近视眼，双眼眼轴参差量缩小[57-58]。Tsai等[17]发现在配戴角膜塑形镜2年后，中低度屈光参差组(屈光参差量<2.50 D)儿童和高度屈光参差组(屈光参差量>2.5 D)儿童的双眼眼轴差异均缩小，但高度屈光参差组儿童的双眼眼轴差异下降更明显。提示角膜塑形镜对近视性屈光参差的控制作用可能与双眼屈光参差量的大小有关，双眼屈光参差量越大，控制作用越强，但其原因尚不明确。

2.3 双焦点和多焦点软性角膜接触镜研究发现双焦点和多焦点软性角膜接触镜具有近视防控的作用[59]。Li等[60]发现同心圆设计的双焦点软性角膜接触镜的近视控制作用略强于多焦点软性角膜接触镜。Chamberlain等[61]在3年的随机对照研究中发现，与普通日抛型软性角膜接触镜相比，MiSight日抛型多焦点软性角膜接触镜具有控制近视进展和减少眼轴长度增加的作用，且戴镜期间无严重的眼部安全问题。美国食品和药物管理局已批准MiSight日抛型多焦点软镜用于近视防控[62]。但目前各类具有近视控制作用的软性角膜接触镜是否能够控制近视性屈光参差尚不明确。

2.4 阿托品阿托品是一种非选择性毒蕈碱受体阻滞剂，作用于视网膜和巩膜的毒蕈碱受体，发挥控制眼轴长度增加的作用。Lin等[63]发现给予近视性屈光参差儿童的高近视屈光度眼使用10 g·L-1阿托品7～16个月后，高屈光度近视眼的眼轴长度增加速度显著慢于对侧眼，双眼眼轴参差量缩小。但Tsai等[58]对124例配戴角膜塑形镜或使用0.1 g·L-1、0.5 g·L-1阿托品的近视性屈光参差儿童进行回顾性研究，发现配戴角膜塑形镜儿童的双眼眼轴参差量显著缩小，而使用0.1 g·L-1、0.5 g·L-1阿托品儿童的双眼眼轴参差量无显著性改变。因此，阿托品是否能够控制屈光参差仍需进一步研究。

2.5 近视屈光手术对于成年且屈光度稳定的近视性屈光参差患者，可以考虑进行屈光手术，以帮助恢复或部分恢复双眼视功能[64]。屈光手术主要分为角膜屈光手术和眼内屈光手术两大类。Shapira等[65]发现，近视性屈光参差患者进行准分子激光屈光性角膜切削术(PRK)或准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)时，高屈光度近视眼屈光矫正的准确性均低于对侧低屈光度近视眼。Liu等[66]发现近视性屈光参差患者在LASIK术后1周时，感觉性主导眼的主导作用出现暂时性下降，术后1个月时感觉性主导眼的调控作用恢复至术前水平。Feng等[67]发现15例近视性屈光参差患者在LASIK术后16周时，感觉性主导眼无显著性改变，但在后续随访中8例患者趋向于双眼平衡。提示LASIK手术对感觉性主导眼的作用可能具有长期的适应过程。

3 小结

本文从遗传、屈光、双眼视、神经系统影响等方面综述了近视性屈光参差可能的发生与进展机制，同时也对其可选择的矫治方法进行了总结。目前近视性屈光参差的发病机制尚不明确。通过临床病例和动物模型研究深入分析双眼的相互作用，有助于发现近视性屈光参差的发病机制。此外，目前对各类矫治方法控制近视性屈光参差疗效的研究较为缺乏，且现有矫治方法控制近视性屈光参差进展的作用机制并不十分明确，仍需进一步深入研究。