氙气减轻老年病人术后认知功能障碍的研究进展

崔楠雪 徐尤年 周巧 张诗海

术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction,POCD)通常出现在手术后，在老年人中尤其普遍[1]。老年人术后常见的意识障碍和认知问题可分为术后谵妄(postoperative delirium,POD)、术后认知功能障碍和痴呆[2]。POCD在临床上表现为1个或多个认知领域的轻度认知衰退，包括记忆力受损、注意力下降、语言表达能力降低或其他方面的脑功能损害[3]。不仅增加了死亡率，也为医疗保健系统带来了经济负担[4]。关于POCD病发病机制的理论一直存在争议，目前最突出的是脑灌注不足与脑血管自动调节受损、炎症反应、β-淀粉样蛋白功能异常、麻醉剂的神经毒性以及手术[4]。氙气作为一种理想的麻醉剂，与其他麻醉剂相比状态稳定，对心脑血管毒性作用小，血气分配系数低，容易通过血脑屏障扩散，使病人易于苏醒[5]。有动物实验研究表明，氙气预处理可显著降低麻醉相关的认知障碍[6]。本文将氙气与POCD的相关文献进行综述，推测氙气减轻老年病人POCD的可能机制。

一、氙气对术后认知功能障碍的影响和机制

1.氙气改善脑灌注与脑血管自动调节能力:氙气麻醉会增加脑血流量，同时保持大脑血管自动调节能力。将10头猪随机分配接受79%氙气或氟烷麻醉，结果发现，在吸入氙气期间，脑灌注压(cerebral perfusion pressure,CPP)维持在55～118 mmHg，改变不同脑灌注压力发现，吸入氙气可保持猪的脑自动调节，从而满足脑灌注和代谢需求之间的平衡[7]。然而在氟烷作用条件下，动物脑自动调节能力消失。缺氧缺血性脑病病人存在脑灌注不足和脑血管自动调节功能受损，患POCD风险增加。在缺氧缺血性脑损伤的小鼠体外模型中，氙气作为NMDA受体抑制剂发挥神经保护作用，减少细胞损伤，改善小鼠记忆和认知功能[8]。但氙气治疗具有时间窗，在3小时内有显著效果，超过6小时治疗无效[9]。

2.氙气抑制炎症反应:氙气在抗炎过程中起着重要作用。中性粒细胞通过黏附因子黏附于内皮细胞表面，发生急性炎症反应时，中性粒细胞经内皮细胞迁移，聚集到炎症部位。P-选择素糖蛋白配体1(P-selectinglycoproteinligand1,PSGL-1)和L-选择素作为中性粒细胞上的黏附因子，与中性粒细胞的功能调节密切相关，在缺血/再灌注损伤的病理学中发挥着重要作用。研究表明，氙气麻醉后PSGL-1和L-选择素的表达减少，同时N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine,fMLP)诱导中性粒细胞表面L-选择素的清除率增加，发挥抗炎作用，缩小心脏缺血后的梗死面积[10]。

星形胶质细胞和小胶质细胞增加会引起慢性神经炎症，导致创伤性脑损伤病人脑白质损伤，氙气治疗可抑制星形胶质细胞增生，减少白质损伤，同时显著减少病变区星型胶质细胞瘢痕的厚度。瘢痕下降限制了慢性神经炎症，促进病灶周围的轴突修复，预防病人长期认知功能障碍的发生[11]。

3.氙气抑制β-淀粉样蛋白积累:Aβ通过激活NMDA受体产生神经毒性作用，导致认知功能障碍[12]。氙气可以防止Aβ在体内和体外积累诱导的LTP(long-term potentiation)缺陷，发挥神经保护作用。氙气对神经元损伤的保护作用具有浓度依赖性，氙气浓度较低时(0.6 mM)不能逆转LTP。因此，在麻醉剂量下，较高浓度的氙气可以更有效地预防Aβ-42积累导致的突触可塑性损伤，改善学习、认知和记忆功能障碍[13]。

4.氙气减轻麻醉药物的神经毒性:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)介导的信号通路是大多数麻醉剂的靶点，在神经发育中起着关键作用。γ-氨基丁酸a型(gamma-aminobutyric acid type a,GABAa)受体是七氟醚、异氟醚等麻醉剂的主要作用靶点，与POCD的发展相关[14]。NMDA受体过度激活，介导钙离子内流过度增加，触发生化级联反应，最终导致神经元细胞凋亡，引起神经兴奋性毒性损伤[15]。氙气产生麻醉作用的主要机制是氙气抑制NMDA受体信号，氙气与甘氨酸竞争，在NMDA受体上的甘氨酸结合位点结合，抑制NMDA受体，减少神经细胞兴奋性毒性损伤，阻止神经细胞凋亡，发挥神经保护作用[8]。与GABAa受体无关，可以将麻醉剂的神经毒性将至最低，降低患POCD的风险[16]。有研究发现，手术前氙气预处理可以通过上调海马热休克蛋白(heat shock protein,HSP)72的表达防止小鼠早期记忆衰退，降低POCD的发生[17]。

然而，也有些临床研究和动物研究展示了不同的结果。将40例65岁以上的病人随机分配为两组，分别采用氙气或七氟醚麻醉，在术前及术后进行认知功能评估。结果显示，氙气或七氟醚麻醉后，病人术后72小时POCD的发生率并没有差异[18]。在2018年，国际围手术期认知命名工作组提出建议，于术后30天之后至12个月之间进行 POCD评估，如果评估过早，认知功能下降表现为术后急性谵妄或其他认知并发症[19]。因此，术后72小时氙气组与七氟醚组病人的早期认知功能差异并不能表示术后POCD发生率的差异。要想得到更准确的结果，需延长评估时间，并在术后1年内长期随访。

在兔子怀孕期间用七氟醚麻醉，新生儿兔产生大脑组织病理学损伤和神经行为障碍，使用氙气联合给药，麻醉引起的神经毒性并没有发生改善[20]。此实验将七氟醚组与七氟醚和氙气共同给药组进行对比，七氟醚加氙气的组合可能会导致麻醉深度增加。有理论认为，麻醉引起的神经毒性与麻醉深度和麻醉剂量有关[21]。并且在实验中，只采用了0.5 MAC这一种浓度的氙气，实验设计具有一定的局限性，需要设计氙气作用的浓度曲线进一步探究氙气对神经发育的影响。

实验结果的可变性可能受到研究设计差异的影响，包括动物模型的选择、动物年龄、麻醉剂剂量、麻醉暴露时间、认知测试的方式以及与麻醉暴露相关的评估时间。考虑到评估时间过短以及动物年龄选择过小都可能影响实验结果。因此，需要更多、更进一步的研究来更好地探究麻醉药物与POCD之间的关联，并评估氙气干预是否可以降低病人POCD的潜在发病风险。

5.氙气在体外循环手术中的优势:三磷酸腺苷敏感的钾离子通道(adenosine triphosphatesensitive potassium channel,KATP)开放有助于细胞存活，氙气通过激活KATP通道，降低神经元兴奋性，防止缺血性损伤。由于这些特性，氙气适用于具有诱发缺血性中风风险的手术，例如心脏手术或颈动脉内膜切除术[22]。与其他麻醉剂相比，惰性气体氙气产生血液动力学不良反应少，几乎没有负性肌力作用，可以保持心肌的血流量，改善缺血后收缩功能障碍的恢复，并限制围手术期心肌梗死后的不良重构。无论氙气的使用时间长短，都会保留全身血管阻力，从而在术中保持稳定的血流动力学。许多研究都表明，氙气在预防接受心脏手术的老年病人发生 POCD 方面具有显著作用[23]。将42例接受非体外循环冠状动脉搭桥手术的病人分别采用氙气或七氟醚进行麻醉，氙气组病人血流动力学稳定，术后谵妄发生率低[24]。将61例选取4种不同类型的择期手术的病人随机接受氙气或异氟醚全身麻醉，氙气组麻醉后的麻醉恢复和术后认知功能的早期恢复明显更好[25]。氙气麻醉的良好血流动力学特征及其器官保护特性可以使氙气成为接受心脏手术或非心脏手术病人的理想选择。

二、氙气临床应用的缺陷

氙气被认为是一种理想的麻醉剂，但是由于其昂贵的制作成本及运输费用，氙气在临床的应用受到限制。当务之急是尽快提升氙气运输的效率，降低使用成本。

此外，恶心呕吐是氙气作为全身麻醉剂最严重的副作用[26]。术后恶心呕吐(postoperative nausea vomiting,PONV)是全身麻醉术后常见的并发症[27]，风险因素包括女性、年龄较小、麻醉时间较长、术后阿片类药物的使用。常见的止吐药物包括5-羟色胺3(5-hydroxytryptamine 3,5-HT3)受体拮抗剂、皮质类固醇、抗组胺药和抗胆碱能药[28]。推测氙气作为5-HT3受体拮抗剂可以止吐，然而临床研究却表明，使用氙气麻醉后PONV的发生率更高，恶心发生得更早、更频繁[29]。一种合理解释认为氙气麻醉具有快速苏醒的特性，病人可能更早体验到不舒服的身体状态。此外，氙气在血液中的溶解度较低，在麻醉期间会迅速从体内排出，使5-HT3拮抗作用快速终止，为各种催吐刺激留下了足够空间和时间[30]。然而，对于血流动力学不稳定、有心血管疾病、预计麻醉恢复时间较长或高龄的老年男性病人来说，氙气仍然是一个不错的选择。

三、结语

氙气因其神经保护特性，在临床中的应用越来越广泛。但是关于氙气与术后认知功能障碍之间的动物研究与临床研究仍然存在争议，其减轻术后认知功能障碍的机制仍然不明确。鉴于目前研究结果中发现的差异，在设计未来的实验时，以下几个因素应纳入考虑范围：未来的研究设计应包括足够的样本量；非手术、非麻醉对照组；在术前认知评估时使用标准化神经心理测试对病例和对照组进行评估；保证术后较长的随访期。总之，需要更多足够有力的符合上述标准的前瞻性试验，以确定氙气预处理与减轻术后认知功能障碍的发展的因果关系。