暴发性1型糖尿病与非暴发性1型糖尿病的临床特征分析

周少碧， 邱俊霖

暴发性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus,FT1DM)由日本Imagawa等[1]于2000年首次提出，引起了学者的普遍关注，越来越多的相关研究成果相继发表。目前，关于我国FT1DM的病例报道虽不少，但FT1DM与其他类型糖尿病的比较研究不多。鉴此，本研究对FT1DM患者与非暴发性1型糖尿病(non-fulminant type 1 diabetes mellitus,NFT1DM)患者的临床资料进行比较分析，旨在提高临床医师对FT1DM的认识。

1 资料与方法

1.1资料收集 收集2003年10月至2019年12月我院收治的15例FT1DM患者的临床资料，另选择同期49例NFT1DM患者的临床资料。排除2型糖尿病患者以及特殊类型糖尿病患者(如药物导致的血糖升高)。

1.2诊断标准

1.2.1 FT1DM 根据Imagawa等[2]提出的诊断标准：(1)高血糖症状发生1周内出现糖尿病酮症(diabetic ketosis,DK)或糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA)；(2)血清空腹C肽(fasting plasma C-peptide,FCP)<0.1 nmol/L，餐后C肽(postprandial C-peptide,PCP)<0.17 nmol/L；(3)初诊首次血糖>16.0 mmol/L，糖化血红蛋白(glycated hemoglobin A1c，HbA1c)<8.7%。需以上3项同时符合才诊断为FT1DM。

1.2.2 NFT1DM 符合以下2项：(1)急性发作的1型糖尿病[3]，需符合以下①～④，或①～③加上⑤。①出现DK及DKA；②出现糖尿病症状<3个月；③就诊时和就诊后6个月都需要胰岛素治疗；④存在一个胰岛自身抗体阳性(谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体、胰岛素自身抗体或抗酪氨酸磷酸酶抗体)；⑤FCP<0.4 ng/ml(0.13 nmol/L);PCP<1.0 ng/ml(0.33 nmol/L)。(2)不符合FT1DM诊断标准。

1.3资料收集 通过医院病历系统收集研究对象的疾病史、症状出现时间、DK或DKA时间等临床资料；实验室检查结果，包括入院时的血糖、电解质代谢指标、动脉血气分析指标，以及DK或DKA纠正1～3 d后患者清晨(晚餐后禁食8 h以上)FCP和PCP指标。其中血糖及电解质、动脉血气分析采用希森美康全自动生化仪(型号：XN-2000)进行检测，HbA1c采用全自动糖化血红蛋白仪(日本东曹公司)进行测定；C肽采用放射免疫法测定(试剂盒购自天津德普公司，SN-695型智能放免Y测量仪)。

1.4NFT1DM患者分层方法 (1)按病程分层，以符合FT1DM的病程要求者为短病程组(25例)，不符合者为长病程组(24例)。(2)按HbA1c分层，以符合FT1DM诊断标准的HbA1c水平者为低HbA1c组(7例)，不符合者为高HbA1c组(42例)。(3)按PCP分层，以符合FT1DM诊断标准的PCP水平者为低C肽组(27例)，不符合者为高C肽组(22例)。

2 结果

2.1FT1DM组和NFT1DM组的临床资料比较 与NFT1DM组比较，FT1DM组年龄更大，病程更短，HbA1c、FCP、PCP水平更低，而血糖、血清肌酐(serum creatinine,Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、血钾水平更高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 FT1DM组和NFT1DM组的临床资料比较

2.2FT1DM组、短病程NFT1DM组和长病程NFT1DM组的临床资料比较 FT1DM组、短病程NFT1DM组和长病程NFT1DM组在年龄、HbA1c、FCP、PCP、Scr、BUN和血钾方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，但在血糖、血pH值和血钠方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。短病程NFT1DM组与长病程NFT1DM组各指标间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 FT1DM组、短病程NFT1DM组和长病程NFT1DM组的临床资料比较

2.3FT1DM组、低C肽NFT1DM组和高C肽NFT1DM组的临床资料比较 FT1DM组、低C肽NFT1DM组和高C肽NFT1DM组在病程、血糖、HbA1c、FCP、Scr、BUN和血钾方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，但在年龄、血pH值、血钠方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 FT1DM组、低C肽NFT1DM组和高C肽NFT1DM组的临床资料比较

2.4FT1DM组、低HbA1c NFT1DM组和高HbA1c NFT1DM组的临床资料比较 FT1DM组、低HbA1c NFT1DM组和高HbA1c NFT1DM组在年龄、病程、FCP、PCP、Scr、BUN和血钾方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，但在血糖、血pH值、血钠方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 FT1DM组、低HbA1c NFT1DM组和高HbA1c NFT1DM组的临床资料比较

3 讨论

3.1FT1DM由日本学者率先提出，其目前的临床诊断标准也多采用日本标准。我国FT1DM占新发1型糖尿病的10.3%[4]。而在以酮症或DKA起病的1型糖尿病患者中，FT1DM约占19.4%[3]，而在单纯以DKA起病的1型糖尿病患者中，FT1DM约占14.9%[5]。本课题组在前期研究中也发现了一些因剖宫产[6]及药物超敏反应[7]导致的FT1DM，在FT1DM的诊治上具备一定的经验，但也经常遇到疑似FT1DM的患者，需临床医师注意鉴别诊断。

3.22000年，日本学者在《新英格兰医学杂志》提出FT1DM时，将患者分为3组：血清谷氨酸脱羧酶抗体阳性组(36例)、血清谷氨酸脱羧酶抗体阴性+HbA1c>11.5%组(9例)和血清谷氨酸脱羧酶抗体阴性+HbA1c<8.5%组(11例)。与前两组相比，第3组有高血糖症状短、平均血糖高、HbA1c水平较低、尿C肽排泄减少的特点，且出现严重的代谢紊乱，胰腺酶浓度升高[1]。但当时未能考虑病程的问题。2003年日本在进行全国研究时将病程纳入考虑，将病程设置为3个月[3]。但是，对于不同病程、HbA1c、C肽的亚组，学者们未能进行比较分析，这使得FT1DM的特异性受到怀疑，亟需学者们对此进行分析讨论。

3.3本课题组的前期研究结果显示，对于不同性别、地域以及妊娠情况的FT1DM患者，其在血pH值、血钠、血钾、HbA1c和血糖水平方面比较均无统计学意义(P>0.05)[8]。而对于以DKA起病的FT1DM、NFT1DM及2型糖尿病的比较研究[9]中，结果显示，以DKA起病的2型糖尿病和NFT1DM患者的病程越短，发生酸中毒风险越高，与FT1DM患者的实验室指标的差异也越小，但该研究对于NFT1DM的纳入标准比较宽松，病程小于半年的患者也纳作NFT1DM。王毅等[10]在以儿童和青少年为研究对象的研究结果显示，FT1DM患者的血钾、血钠、血pH值、血糖水平，与病程≤10 d、以DKA或DK起病的NFT1DM组及病程≤30 d的典型1型糖尿病组比较差异无统计学意义(P>0.05)。糖尿病症状出现1周之内发生DKA或者DK是暴发的诊断标准之一，本研究对于不同病程的比较分析结果显示，短病程和长病程NFT1DM患者的实验室指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，但两组均与FT1DM组在HbA1c、FCP、PCP、Scr、BUN和血钾等实验室指标方面差异有统计学意义(P<0.05)。考虑原因为：在临床上，不少症状出现1周的患者其HbA1c指标提示血糖升高不止1周，患者的胰岛细胞损伤也已超过1周，只是症状在近1周才出现，因此结果未能较好区分各病程亚组。

3.4本研究结果显示，FT1DM组、低C肽NFT1DM组和高C肽NFT1DM组在病程、血糖、HbA1c、FCP、Scr、BUN和血钾方面比较差异有统计学意义(P<0.05)。低C肽NFT1DM组的HbA1c水平在三组中最高，而这也符合经典1型糖尿病患者的表现。HbA1c<8.7%是FT1DM的诊断标准之一，在临床上的一些患者HbA1c<8.7%，但是C肽水平又不符合FT1DM诊断标准。本研究结果显示，FT1DM组、低HbA1c NFT1DM组和高HbA1c NFT1DM组在年龄、病程、FCP、PCP、Scr、BUN和血钾方面比较差异有统计学意义(P<0.05)，且以高HbA1c NFT1DM组差异较显著，提示HbA1c是区分FT1DM与NFT1DM的关键诊断指标，且诊断价值更优于病程和C肽水平。

3.5C肽水平可提示胰岛细胞损害程度，而血糖为直接的表现指标，当血糖上升明显时，患者会出现糖尿病症状，如口干、多饮、多尿，而由于血糖升高的幅度及持续的时间不同，使HbA1c水平存在差异。但若高血糖持续时间太短，HbA1c不能真实反映患者的血糖情况，存在滞后的情况。将HbA1c与C肽进行联合检测则可较好地对患者的短期内胰岛细胞破坏情况进行评估。但在临床中医师们会发现很多疑似FT1DM的病例，并不符合FT1DM的诊断，但的确是在短期出现了DK或DKA，如C肽水平及糖尿病症状符合FT1DM诊断标准，但HbA1c水平高于标准；或HbA1c及糖尿病症状符合FT1DM诊断标准，但C肽水平又高于标准。不少研究也对类似的疑似病例进行报道并认为这应属于FT1DM，值得学者们进一步探讨[11-12]。

3.6由于糖尿病的症状来源于患者或家属的陈述及医师的采集病史，故出现症状有时并不能准确反映病情的实际程度。高血糖状态是由于C肽的损害，而高血糖也会对C肽水平进行压制，部分患者出现症状未足1周就已发生DKA，进行C肽检查时可能未到最低限值，因此C肽有时也不能准确反映患者的病情。HbA1c与胰岛破坏的时长和严重程度有关，但若胰岛功能出现短时间内的严重破坏，HbA1c的变化也比较滞后。当患者的胰岛功能不符合FT1DM的诊断标准，但其症状、HbA1c水平符合诊断标准，那么可考虑其是突然出现了胰岛功能损害而导致血糖升高的1型糖尿病。本研究结果提示，低HbA1c NFT1DM组患者与FT1DM组的临床指标差异不大，对于这类的疑似FT1DM患者可归为FT1DM。但如果患者的HbA1c水平未达到FT1DM的诊断标准，尽管其症状及胰岛功能符合诊断，也不应该归为FT1DM。但该结论仍应经过大样本量的临床试验进行验证。

3.7FT1DM患者被确诊后需要终身接受胰岛素治疗。在纠正DKA起病的FT1DM患者的胰岛素使用上，小剂量胰岛素静滴及微泵静脉注射、胰岛素泵皮下注射都可以有效降低患者血糖，纠正DKA。当患者DKA得到纠正后，血糖的调节可以采用“3短加1长”或者胰岛素泵皮下注射的方法[13]。有研究认为还可以在胰岛素的基础上加用二甲双胍及以α-葡萄糖苷酶抑制剂进行降糖干预[14]。对于DK或者DKA起病的1型糖尿病治疗，无论是FT1DM还是NFT1DM，对于DK、DKA的初期治疗无明显区别，后期也都是依赖胰岛素治疗。此外，首次提出FT1DM时，并未设定胰岛自身抗体阳性的低HbA1c组[1]，而目前越来越多的报道显示，FT1DM患者胰岛自身抗体也可以是阳性[15]。因此，FT1DM的诊断分类还有待进一步讨论。最初将FT1DM归为特异性1型糖尿病，但目前学者们更倾向于以FT1DM、急性1型糖尿病、慢性1型糖尿病进行分类[16-18]。低HbA1c NFT1DM的诊断分类也仍需进一步认定，但抗体已不再认为是区分FT1DM的指标了。

综上所述，与NFT1DM相比，FT1DM患者有其特点，低HbA1c NFT1DM患者与FT1DM患者的实验室指标差异较小，认为疑似FT1DM患者可以归作FT1DM进行诊断、干预，但仍需更多研究去验证。