他汀类药物诱导的肌毒性与临床合理用药

陈 焱， 李 清

通信作者：李 清(1978-)，女，博士学位，教授，博士研究生导师，研究方向：糖脂代谢疾病的机制、高血压药物微生物组以及宫颈癌早筛标志物等相关研究。E-mail:liqing9251026@csu.edu.cn

随着社会经济的发展，国民生活方式和饮食结构等方面的改变，中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加，将导致心血管疾病事件持续增加[1]。以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)或总胆固醇(total cholesterol,TC)为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)重要的危险因素。研究表明降低LDL-C水平，可显著减少ASCVD的发病及死亡风险[2]。因此，有效控制血脂异常，对ASCVD防控具有重要意义。他汀类药物是广泛应用于临床的降胆固醇类药物，通过抑制胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A,HMG-CoA)还原酶，减少胆固醇的合成，可以显著降低TC和LDL-C水平，降低血清甘油三酯(triglyceride,TG)水平，同时轻度升高高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。他汀类药物除了能够降低胆固醇，还有抗炎、抗氧化、免疫调节、抑制血小板活化以及增加斑块稳定性等作用。他汀类药物自问世以来，多项临床研究表明其在降低各类高危人群心血管疾病的发病率和死亡率方面具有显著的临床疗效，在ASCVD防治上具有里程碑式的意义[3-7]。目前他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石，不仅是治疗高胆固醇血症的一线药物，也是心脑血管病一级和二级预防中最重要的药物之一。尽管如此，仍有部分患者使用他汀类药物后存在不耐受的情况。他汀类药物诱导的肌毒性是其在临床使用中较为常见的不良反应，症状从轻微肌痛到明显的肌肉损伤(横纹肌溶解)。例如，2001年西立伐他汀因横纹肌溶解被迫撤出市场。临床上他汀类药物诱导严重不良反应的情况相对少见，但因其临床适应证患者群体数量庞大，造成不良反应的绝对数量相对较多。部分患者因轻微或中度的肌肉症状选择停止使用他汀类药物治疗，药物使用的依从性降低，一定程度上可能增加心血管疾病的医疗负担。因此本文对他汀类药物诱导肌毒性的概况以及如何合理用药进行整理和阐述，以指导临床医师更加合理地应用他汀类药物。

1 他汀类药物诱导的肌毒性

临床上常用的他汀类药物包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀等，每种药物具有特异的药物动力学特征，一般情况下临床医师会根据患者的实际情况选择相应的药物进行治疗。尽管如此，临床上仍经常出现患者服用他汀类药物后因肌肉疼痛等副作用而停止用药的情况。

1.1他汀类药物诱导肌毒性的分类 他汀类药物诱导的肌毒性称为他汀类药物相关的肌毒性(statin-related myotoxicity,SRM)，也可称为他汀类药物相关的肌肉事件(statin-associated muscle events,SAMEs)。SRM表型多样，在不同的研究中标准不尽相同，2014年有研究将SRM表型标准化分成7类，包括SRM0、SRM1、SRM2、SRM3、SRM4、SRM5及SRM6(见表1)[8]。不良反应的症状或实验室检查结果的确定，均与他汀类药物治疗时间相关，而且SRM的症状在他汀类药物停药后可逆。虽然SRM分类可以帮助各项研究标准化，但它们在临床实践中作为诊断标准的意义可能不大。

表1 他汀类药物相关的肌毒性表型分类[8]

1.2他汀类药物诱导肌毒性的机制 他汀类药物诱导的肌毒性与药物的类型及剂量大小均有关系，剂量越大，发生肌毒性的风险越高。有研究[9]发现相比每日使用80 mg辛伐他汀，每日使用20 mg辛伐他汀所引起的肌毒性风险显著降低，使用80 mg辛伐他汀患者共计6 031例，其中肌病135例(横纹肌溶解7例)。观察预测肌肉风险(prediction of muscular risk in observational conditions,PRIMO)研究[10]比较了大剂量他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀)的疗效，在对他汀类药物诱导的肌毒性的分析显示，氟伐他汀治疗后肌肉不良反应的发生率最低，仅为5.1%；而接受高剂量辛伐他汀的患者发生率最高，占18.2%。对于他汀类药物诱导的肌毒性的病理生理机制目前尚无定论。推测他汀类药物诱导肌毒性的作用机制有两个相互依赖的条件：一是他汀类药物在肌细胞中蓄积的药代动力学条件，临床和其他非临床因素导致他汀类药物全身暴露增加，使得骨骼肌中他汀类药物暴露增加；二是有利于他汀类药物诱导肌毒性的肌细胞条件。

1.2.1 他汀类药物在肌细胞中蓄积的药代动力学条件 他汀类药物一旦进入体内，药物以酸或内酯的形式到达肝脏并进入肝细胞，抑制HMG-CoA还原酶，随后被代谢。未进入肝脏的他汀类药物将进入体循环并分布在许多组织中，其中包括肌肉。在肝细胞中，他汀类药物的主要流入转运蛋白是有机阴离子转运多肽1B1(organic anion transporting polypeptides 1B1,OATP1B1)和OATP1B3。他汀类药物通过代谢酶进行生物转化。例如细胞色素P450酶CYP2C8、CYP2C9和CYP3A4，大多数代谢物具有活性并有助于抑制HMG-CoA还原酶。他汀类药物和代谢物通过三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)结合盒超家族的外排膜转运蛋白从肝细胞中去除，外排转运蛋白主要是乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和多药耐药1(multidrug resistance 1,MDR1)。肝内流膜转运蛋白(OATP1B1)活性降低、参与其生物转化的酶活性降低或肝外流膜转运蛋白(BCRP和MDR1)活性降低的情况下，血液和肝外器官中他汀类药物的浓度可能会增加[11]，他汀类药物暴露增加，患者发生肌肉不良反应的风险增加。

1.2.2 有利于他汀类药物诱导肌毒性的肌细胞条件 受试者在接受他汀类药物治疗后，尽管未显示肌肉不良反应，但受试者的骨骼肌活检结果显示肌肉结构的完整性被破坏，其特征为纤维降解、肿胀、空泡化、T管崩解和Z-线偏离[12]。使用高剂量(80 mg/d)辛伐他汀治疗的患者中，辛伐他汀导致肌肉泛醌浓度显著降低30%，呼吸链Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ复合体与柠檬酸合成酶的活性降低[13]，这是线粒体功能障碍的标志。然而每天使用40 mg的阿托伐他汀的患者，其肌肉的线粒体功能不受影响[13]。在接受他汀类药物治疗后，发生肌肉不良反应的患者中，肌肉活检发现线粒体功能降低，伴随着ATP产生减少、活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生过多和细胞凋亡。肌浆Ca2+浓度发生改变，转录因子过氧化物酶体-增殖物激活受体辅激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator 1α,PGC-1α)、PGC-1β和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)表达下调[14]，抗凋亡的因子B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)表达下调[15]。容易发生他汀类药物诱导肌毒性的可能条件包括线粒体损伤、线粒体呼吸链中断、ATP产生减少、ROS增加、细胞色素C和Ca2+释放。他汀类药物在其代谢途径的早期阶段通过抑制HMG-CoA还原酶阻断了胆固醇的合成，导致重要的代谢产物减少，如泛醌或辅酶Q10[16]，可能对肌肉产生间接的作用。临床上患者可能存在多种条件或诱因才会出现他汀类药物诱导的肌毒性，出现相关不良反应时需综合考虑。

1.3反安慰剂效应(nocebo effect) 在2014年一项针对他汀类药物与安慰剂进行盲法随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)中发现，在报告的症状中，仅一小部分症状的确是由他汀类药物引起的，而且几乎所有的症状在服用安慰剂时都会发生。通常归因于他汀类药物的副作用(例如肌病、疲劳、肌肉疼痛、横纹肌溶解或CK升高>10倍正常上限)在他汀类药物组中并不比在安慰剂组中更常见[17]。盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结局试验降血脂组(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm,ASCOT-LLA)试验[18]研究发现在试验盲法阶段，安慰剂组和阿托伐他汀组之间发生肌肉相关不良反应事件没有明显差异，而在开放标签阶段，使用阿托伐他汀组患者的肌肉相关不良反应事件报告数明显增加。这一观察结果与反安慰剂效应一致，主观不良反应事件的发生更有可能归因于患者自身认为会引起某些特定副作用的某种治疗，简而言之，患者因对治疗方法持有负面联想，而导致副作用发生。为了更好地解释前述研究结果，研究人员[19]采用“N对1”的设计，让每位患者以自己作为对照进行研究，患者需要每天报告相关不良反应症状的程度(0～100分)，如果症状严重到患者无法耐受，当月可以停药，该实验设计在一定程度上能够反映临床用药的实际情况。结果发现患者在服用他汀类药物时出现的症状，有90%也出现在服用安慰剂药片时。上述的结果表明，大多数与他汀类药物相关的不良反应事件与药物的使用没有因果关系，这有助于减少公众对他汀类药物的疑虑。尽管他汀类药物的使用存在反安慰剂效应，但临床上仍需谨慎对待药物诱导的不良反应。

2 他汀类药物诱导肌毒性风险因素

他汀类药物诱导肌毒性的风险因素可以分为非遗传因素和遗传因素，包括高龄、体重指数较低、SLCO1B1基因多态性、常见肌病(如风湿性多发性肌痛症、多系统疾病等)、饮酒、创伤、过度体力活动、围手术期、剂量过大和药物相互作用等。

2.1非遗传因素 人体肌肉中他汀类药物浓度增加，发生肌肉症状的可能随之增加，因此他汀类药物的血药浓度增加或身体肌肉质量减少是患者发生他汀类药物诱导肌毒性的风险因素，比如高龄[20]、体重指数较低、使用剂量过大[21]。甲状腺功能减退症患者对他汀类药物的代谢作用降低，体内药物水平增加，使得发生他汀类药物诱导肌毒性的风险增加。可能对肌肉产生毒性作用的物质，如酒精，其摄入量(男性≥30 g/d，女性≥20 g/d)也是出现肌肉不良反应的独立因素[22]，建议患者服用他汀类药物期间减少酒精摄入。剧烈运动或者过度的体力活动也可能导致他汀类药物诱导的肌毒性。药物相互作用可能占他汀类药物诱导肌毒性的近50%，大多数相互作用发生于膜载体BCRP、MDR1和OATP1B1以及细胞色素P450(例如CYP3A4)[23]，贝特类药物与他汀类药物合用，肌病发生的风险可能增加[24]，因此在开具他汀类药物处方时，必须考虑伴随用药。对于影响他汀类药物血药浓度的非遗传因素，患者使用时应考虑低至中等强度的他汀类药物治疗。对于药物相互作用的风险因素，尽量避开同时使用。此外，他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶将减少7-脱氢胆固醇(维生素D的前体)的合成，由于维生素D缺乏症患者出现近端肌痛和疲劳，因此推测维生素D血浆浓度低的患者出现肌病风险可能较高。在服用他汀类药物诱导肌病且缺乏维生素D的患者中，给予高剂量的维生素D(50 000 IU/周)可改善肌痛[25]。

2.2遗传因素 他汀类药物的主要流入转运蛋白OATP1B1，由SLCO1B1基因编码；外排转运蛋白BCRP和MDR1，分别由ABCG2基因和ABCB1基因编码。研究较多的变异包括SLCO1B1基因(c.521T>C)、ABCB1基因(c.1236C>T、c.2677G>T和c.3435C>T)及ABCG2基因(c.421C>A)，上述基因变异会使对应的转运蛋白活性降低，从而可能增加血液和肝外器官中他汀类药物的浓度[11]。研究最多、证据最充分的是内流膜转运蛋白OATP1B1。OATP1B1在许多内源性及外源性物质的肝吸收和清除中发挥重要作用，包括胆汁酸、甲状腺激素和甲氨蝶呤等，还可以运输他汀类药物，包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。OATP1B1的编码基因SLCO1B1，其基因多态性可以改变药物的血浆浓度。近年来研究多集中在c.521T>C位点与他汀类药物诱导肌毒性之间的相关性。SLCO1B1 c.521T>C(SLCO1B1*5，rs4149056)第174位发生丙氨酸替代，导致转运体活性降低，使他汀类药物的血浆浓度升高，减弱药物降低LDL-C的效果。SLCO1B1 521T>C有TT(野生型)、TC(杂合突变)、CC(纯合突变)三种基因型。血浆药物浓度、SLCO1B1基因多态性与他汀类药物所致肌毒性有很大关系。有研究显示175例每天接受80 mg辛伐他汀治疗的患者，SLCO1B1 521C携带者发生他汀类药物所致肌病概率更高，TC和CC基因型患他汀类药物所致肌病的风险分别为野生型患者的4.5倍和16.9倍；而每天接受40 mg辛伐他汀治疗的患者，TC和CC基因型患他汀类药物所致肌病的风险分别为野生型的2.6倍和5.2倍[21]。临床药物基因组学实施联盟(Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium,CPIC)指南指出SLCO1B1基因*5或*15多态性导致编码肝脏阴离子转运蛋白OATP1B1的活性降低，阻碍辛伐他汀从血浆向肝脏转运，增加辛伐他汀的暴露，导致患者发生肌病的风险增加[26]。2018年基因型指导他汀类药物治疗(genotype informed statin therapy,GIST)研究探索SLCO1B1基因检测对改善有他汀类药物肌肉不良反应病史患者重启他汀类药物治疗的依从性和疗效的影响，结果显示与常规治疗组相比，接受SLCO1B1基因检测指导的GIST组的他汀类药物处方更多(55.4% vs 38.0%，P=0.04)[27]。2020年一项随机临床试验研究SLCO1B1基因检测对预防ASCVD有效性(检测LDL-C)的影响，研究表明SLCO1B1基因检测结果不会影响初级的ASCVD预防，并且能够避免医师为有他汀类药物诱导的肌毒性遗传风险的患者开具辛伐他汀处方[28]。

3 合理用药

中国患者使用中等强度剂量他汀类药物治疗，LDL-C达标率高。与欧洲患者相比，使用同等剂量他汀类药物治疗时，中国患者不良反应的发生率是欧洲人群的10倍。迄今为止，最大规模的涉及中国患者他汀类药物治疗的研究是心脏保护研究2-治疗高密度脂蛋白以降低心血管事件发生率(heart protection study 2-treatment of HDL to reduce the incidence of vascular events,HPS2-THRIVE)的研究[29]。该研究共入选患者10 932例，在他汀类药物治疗期，服用40 mg辛伐他汀的中国患者LDL-C值降到1.6 mmol/L的人数占73.6%，需辛伐他汀联合依折麦布者仅占26.4%，而欧洲患者需服用辛伐他汀联合依折麦布的人数占62.8%；他汀类药物治疗导入期后，中国患者的平均TC和LDL-C水平[(3.14±0.54)mmol/L，(1.51±0.41)mmol/L]低于欧洲患者[(3.45±0.55)mmol/L，(1.74±0.43)mmol/L]，在接受他汀类药物治疗阶段的不良反应发生率也高于欧洲人群患者。HPS2-THRIVE结果提示中国患者达到同样LDL-C目标所需他汀类药物剂量低于欧洲患者，对同等剂量他汀类药物的耐受性较差。他汀类药物是胆固醇合成的限速酶，是目前研究证据最充分的降脂药物。研究[30]表明他汀类药物降低LDL-C的程度与他汀类药物的剂量不具有线性量效关系，而是存在“6原则”，即他汀类药物剂量每增加1倍，LDL-C的降低幅度仅为6%，而剂量加倍不会显著改善临床效果，反而增加不良反应风险，使得患者使用药物的依从性降低。在HPS2-THRIVE研究入组时，51.5%的中国患者未使用他汀类药物，而96.2%的欧洲患者正在使用他汀类药物；已坚持使用他汀类药物≥3年的患者比例，欧洲患者为70.3%，中国患者仅为8.9%。

4 小结

临床使用他汀类药物时应关注其诱导的肌毒性，肌毒性产生的风险因素包括非遗传性因素和遗传性因素两类。对于尚未开始使用他汀类药物治疗的患者，建议服用他汀类药物之前应评估患者使用他汀类药物治疗的必要性，以及更改生活方式获益的可能性。如需使用他汀类药物(如辛伐他汀)，建议医师在评估非遗传因素的基础上，在用药前对患者进行SLCO1B1基因检测，降低患者使用他汀类药物发生肌病的风险。对于已使用他汀类药物治疗的患者，发生肌毒性不良反应并伴有CK升高者，应停用他汀类药物，经仔细评估，确认肌毒性与他汀类药物之间的因果关系，识别并消除潜在的诱因。在重新评估风险和获益后，应进一步决定是否继续服用他汀类药物，一般情况下可选择减少剂量或换用另一种他汀类药物。如果患者对他汀类药物不耐受或使用低剂量他汀类药物后LDL-C不达标，则考虑应用其他药物治疗，如胆固醇吸收抑制剂依折麦布、胆酸螯合剂等。