缓释制剂在眼科疾病治疗中的应用研究

陈 行，汤永强

（重庆医科大学附属第二医院眼科，重庆 400000）

眼睛是人体最重要也是解剖结构最复杂的器官之一，针对各种常见眼科疾病的药物治疗，主要包括全身用药（静脉注射用药或其他口服用药）及局部给药（外用滴眼液或其他眼部注射用药）。在目前眼科局部用药中，大多数眼科治疗药物是以滴眼液的形式局部给药（占所有眼科配方的90%以上）[1]。由于眼睛的物理特性和生物化学障碍，包括泪液引流机制、结膜和角膜屏障、泪道系统、眼内的房水循环、血-视网膜屏障等，这些生理障碍往往限制了局部给药的生物利用度[2]。而为了有效提高眼部的生物利用度，常常采用高浓度药物或者增加给药频率的方式，但这些往往可能引起眼睛和全身性不良反应[3]。因此，通过改进给药方法和给药途径来提高药物的生物利用度，使用基于缓释系统的药物制剂成为一种增强药物滞留、渗透和延长药物在眼组织中释放的理想治疗途径。本文主要就就缓释制剂在视网膜静脉阻塞、角膜新生血管、视网膜母细胞瘤、青光眼治疗中的应用作一综述，以期为其临床应用提供参考。

1 视网膜静脉阻塞治疗

视网膜静脉阻塞是一种常见的眼后段疾病，和眼前段疾病不同的是，局部滴眼液通常对眼后段性疾病不起作用，只有很少药物到达玻璃体腔[4]。通过玻璃体腔内注射药物可以将治疗药物传递到目标部位，然而当视网膜静脉阻塞引起黄斑水肿时，这常常需要反复的玻璃体腔注药才能达到治疗范围内的眼内药物水平，尽管临床上可以接受玻璃体内注射，但随着患者年龄的增长，注射次数增加，患者的依从性降低，并发症风险也急剧增加[5]。因此有必要运用一种持续的玻璃体内给药系统用来降低玻璃体注射频率，在提供长时间可持续药物释放的同时，将有效性最大化，同时减少不良反应的发生。傲迪适（Ozurdex）是在2009 年被食品与药物监督管理局（FDA）批准可用于治疗视网膜静脉阻塞引起的黄斑水肿的一种长效地塞米松缓释制剂，由一个杆状聚乳酸-聚乙醇酸（plga）聚合物嵌入0.7 mg 地塞米松组成，这种植入物还具有不需要手术去除，可生物降解的优点。傲迪适（Ozurdex）利用特殊的缓释系统在玻璃体内持续释放出药物，单次注射后持续效果可达6个月，可以有效提高患者的最佳矫正视力，减少视网膜中央视网膜厚度，且在12 个月内具有良好的安全性[6]。Katharina E 等[7]通过在视网膜静脉阻塞患者玻璃体内植入傲迪适（Ozurdex），结果发现其可以使动静脉血氧饱和度差增加，表明这种长效地塞米松缓释制剂可以改善视网膜的氧合。

2 角膜新生血管治疗

角膜新生血管生成常常是慢性角膜炎致盲的原因之一，到目前为止，已有大量研究表明，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族是新生血管生成过程中一个重要的介质。因此，早期抑制新生血管生成可能改善眼部的愈合过程，也有助于保留角膜[8]，从而改善患者预后。Xu HL 等[9]描述了一种以半胱氨酸修饰的γ-聚谷氨酸（PGACys）作为水凝胶材料局部输送角质细胞生长因子（KGF）的生物黏附性水凝胶，这种KGF-PGA-Cys水凝胶具有较强的生物粘附性和缓慢释放KGF 的特性，可以有效抑制损伤角膜中血管内皮生长因子的表达，从而减少角膜新生血管的生成。贝伐单抗（avastin）能结合所有异型的血管内皮生长因子A（VEGF-A）[10]，由于其抗VEGF 的特性，已被临床用于治疗眼内新生血管疾病[11]。Xu X 等[12]报道了一种贝伐单抗缓释制剂，其将贝伐单抗（avastin）水溶液与聚乙二醇-聚己内酯-聚乙二醇（pece）水溶液，生成ava-pece 水凝胶，以pece 水凝胶作为载体制成贝伐单抗缓释制剂，可以长期缓慢释放贝伐单抗（avastin），从而提高贝伐单抗利用度和治疗效果，可用于兔角膜新血管生成的控制；且该研究在兔角膜新血管生成模型的实验表明，结膜注射ava-pece 水凝胶能有效缩小角膜新血管生成面积，更重要的是，在给药后17 d 后ava-pece 水凝胶治疗在减少角膜新血管生成方面比ava 溶液治疗更有效。提示avapece 水凝胶有望成为治疗角膜新生血管的有效治疗手段。

此外，Wang B 等[13]报道了一种塞米松磷酸钠（DSP）可生物降解纳米颗粒（DSP-Zn-NP），其在大鼠模型中给予DSP-Zn-NP 制剂可能为眼前节提供持续的、治疗性的DSP 水平，且单次给药后可预防缝合诱导角膜新生血管持续两周；相反，接受注射生理盐水或DSP 溶液的眼睛在不到1 周内就出现了广泛的角膜新生血管。因此，应用DSP-Zn-NP 进行治疗可能是预防和治疗角膜新生血管的有效策略。

3 视网膜母细胞瘤治疗

视网膜母细胞瘤占所有儿童癌症的3%，是儿童最常见的眼内恶性肿瘤[14]。目前肿瘤治疗方法主要有化疗（静脉化疗、眼周和玻璃体腔化疗）、局部治疗（经瞳孔温热疗法、冷冻疗法和激光光凝）、放疗和手术。Suzuki S 等[15]研究证实了玻璃体腔内注射美法仑治疗视网膜母细胞瘤的安全性和有效性，但在过程中发现一只眼睛术后出现结膜下肿瘤，这种肿瘤可能是由于视网膜母细胞瘤细胞通过玻璃体腔内注射针道扩散而引起的。为了降低玻璃体内注射过程中肿瘤细胞在眼外扩散的风险，微粒是一种既保持治疗效果又显著降低风险的方法，其是一种可生物降解和生物相容的聚合物，可以放置药物，与传统制剂相比，微粒具有药物缓释、控释、靶向给药等优点[16]。另有研究表明[17]，视网膜母细胞瘤注射美法仑微粒可以降低玻璃体腔内注射的频率，减少注射次数可能会降低肿瘤细胞眼外传播的风险，此外，药物的缓释选择可能提供稳定的抗肿瘤活性，可能比每1～4 周注射一次的方法更加有效。

拓扑替康（topotecan，TPT）能引起DNA 单链断裂，从而直接干扰肿瘤细胞复制，对治疗视网膜母细胞瘤有效[18]。Taich P 等[19]研究开发了一种用于拓扑替康的眼部给药系统，将拓扑替康包埋在聚己内酯-聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物的生物相容性水凝胶中，以实现拓扑替康在玻璃体中的缓慢释放，结果显示注射1 个月后，在眼底检查、视网膜电流图和组织病理学评估中空白或负载TPT 水凝胶的动物没有表现出全身毒性或视网膜损伤。这些新型的TPT-水凝胶可以将活性药物持续浓度输送到玻璃体内，具有良好的体内生物相容性，对肿瘤细胞具有明显的细胞毒性，有望成为眼内视网膜母细胞瘤治疗的新策略。

4 青光眼的治疗

青光眼是以进行性视网膜神经节细胞丧失、不可逆的视野损害等病理性改变为特征，最终导致视神经萎缩及视功能丧失的疾病。如果不及时治疗，会导致视力下降，最终导致失明。青光眼患者的依从性往往很差，依从率低的患者通常预后不好[20]。因此开发合适的青光眼给药途径有着很大的潜力，这种途径能够以缓慢释放的方式向眼部提供抗青光眼药物，不仅可以克服青光眼患者无法坚持治疗的困难，亦可以减少药物或防腐剂暴露于眼表及周围组织而引起的局部用药后的不良反应[21]。

4.1 降低眼压 最常见的抗青光眼治疗方法是使用降眼压药物[22]，大多数降眼压药物是以滴眼液的形式给药，但由于滴眼液在眼部停留时间短，吸收时间短（仅数分钟），生物利用度十分有限（通常低于5%）[23]。目前研究已经证明了创新缓释药物递送系统的应用性，如Franca JR 等[24]成功地制造出了用于延缓比马前列素释放的眼部插入物，这种穹窿插入物由自然生物降解聚合物壳聚糖载入比马前列素制成，与传统眼药水相比，这种制剂增加了眼药水在角膜的停留时间，并持续释放1 个月以上，且证明了在青光眼动物模型中的降低眼压的作用。另一个穹窿插入物由不可降解的聚羟基甲基丙烯酸乙酯基质组成，与噻吗洛尔基纳米粒子形成复合物，在玻璃体中释放显示超过1 个月[25]。Ciolino JB 等[26]开发出一种药物洗脱隐形眼镜，通过高水含量的聚甲基丙烯酸羟乙酯（mma）、聚乳酸-聚乙醇酸（plga）和甲基丙烯酸共聚物组成的药物聚合物薄膜进行药物释放，可以将抗青光眼药物持续输送到眼睛至少四周，输送到眼睛的药物量超过或相当于局部滴眼液。

4.2 抑制青光眼阀（ahmed glaucoma valve，AGV）植入术后滤过泡瘢痕化 在用于预防瘢痕形成的各种药物中，5-氟尿嘧啶（5-FU）被证实可以抑制小梁切除术中的滤过泡纤维化[27]。然而，单独应用5-FU 并不能有效减少青光眼阀植入术后滤过泡纤维化[28]。然而反复注射5-FU 则会有导致患者出血、感染、结膜瘢痕、眼睛穿孔和加重术后炎症的风险[29]。Bi XZ等[30]研究中利用一种新型的生物降解聚合物材料聚己内酯（PCL）的成膜特性，制备了5-FU-PCL 缓释膜，将实验动物大白5-FU-PCL 缓释膜兔随机分为A 组、B 组和C 组，其中A 组采用联合应用5-FUPCL 缓释膜和青光眼阀植入术，B 组采用局部浸润5-FU 和青光眼阀植入术，C 组采用青光眼阀植入术，结果表明5-FU-PCL 缓释膜的体外释放度为13.7 g/ml、37.41 g/ml、0.47 g/ml，且体外释放长达3个月，提示其对AGV 植入术后对滤过泡瘢痕有明显抑制作用。

5 总结

尽管目前已经有一部分眼用缓释制剂已经应用于临床治疗，如长效地塞米松缓释制剂傲迪适已经被批准用于临床，但在临床研究中发现除了常见的并发症眼内压升高和白内障形成之外，罕见的不良反应如眼内炎、玻璃体出血、视网膜脱落、前房移位等也有报道。而ava-pece 水凝胶、5-FU-PCL 缓释膜，虽然研究发现其可以抑制角膜新生血管形成、抑制青光眼阀植入术后滤过泡瘢痕化，但都还处于动物实验阶段，尚不能满足目前临床治疗需求。尽管存在众多挑战，使用药物缓释制剂仍然为眼科疾病治疗提供了一种新的的治疗策略。基于药物传递系统的缓释制剂在解决现有药物治疗眼部疾病的缺陷方面具有巨大的潜力，为了期待有更多的研究去探索和发现。