血清HE4、CA125 在子宫内膜癌中的研究

荐桂丽，任玉环

（1.青海大学研究生院，青海 西宁 810016；2.青海大学附属医院妇科，青海 西宁 810000）

子宫内膜癌（endometrial cancer，EC）原发于子宫内膜上皮组织，多见于围绝经期及绝经后妇女，约占女性生殖道恶性肿瘤的20%～30%[1]。随着人们生活水平的提高，EC 的发病率也呈逐年上升趋势，且发病年龄趋于年轻化，严重威胁着女性身心健康。目前，影像学检查及诊断性刮宫术依旧是EC 的主要诊断方式，但影像学检查的特异性较差，对于早期EC 和子宫内膜增生难以分辨。诊断性刮宫是诊断EC 的金标准，具有94.4%的敏感性和97.3%的特异性[2]，但其是有创检查，还存在遗漏病灶的可能性，而且对操作者的水平要求较高。近年来，研究发现肿瘤标志物的检测对诊断EC 也具有重要意义。肿瘤标志物由肿瘤细胞产生，广泛存在于人体的细胞、组织、血液中，在正常细胞中一般不表达，但当患者体内发生癌变的情况时，随着癌细胞的异常增殖，肿瘤标志物的含量可异常升高。肿瘤标志物检测还具有创伤小、易于操作、高效及经济等优点，在临床中被广泛应用，为恶性肿瘤的早期诊断、评估疗效、判断预后及预测转移复发提供重要信息。近年来临床对血清人附睾蛋白4（HE4）、血清糖类抗原125（CA125）的研究较多，如在二者与卵巢癌[3]、肺癌[4]、乳腺癌[5]、子宫内膜异位症[6]等疾病的发生、发展及预后有联系，具有一定的临床参考价值。也有很多研究学者认为，HE4、CA125 在EC 的诊断、治疗及监测预后有临床意义。因此，本文就HE4、CA125 在子宫内膜癌患者诊治中的研究作一综述，以期为其临床诊断提供参考。

1 HE4 单项检测诊断EC 的价值

HE4 基因是Kirchhoff C 等于1991 年首次从人类附睾远端的上皮细胞中提取，HE4 基因位于染色体20q12-13 上，全长12 kb，由124 个氨基酸构成，是乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族的成员之一，故HE4 蛋白也称为乳清酸性蛋白（WFDC2）。HE4 除了存在于附睾中，在正常的成人细胞组织中，如输精管、女性生殖道的腺上皮、结肠粘膜、远端肾小管、呼吸道上皮、乳房和唾液腺中也可以检测到HE4 蛋白。它对细胞的生长、分化和机体防御有重要作用，是一种新型肿瘤标志物，大量研究发现，其在女性生殖系统上皮细胞中高表达[7,8]。研究显示[9]，HE4 在良性肿瘤中一般无表达，在卵巢浆液性癌中高表达。2003 年HE4 被指定为卵巢癌的血清学标志物，2012 年NCCN 卵巢癌诊断和治疗指南也明确表明将HE4 作为上皮性卵巢癌的肿瘤标志物[10]。HE4 在肺癌中也有研究，一项病例对照研究结果显示[11]，肺癌患者HE4 水平明显高于健康对照组和良性肺疾病者，其敏感性可达89.8%，特异性接近100%，是肺癌的一项良好诊断指标。然而随着对其深入研究发现，在EC 患者的血清和组织中也呈现高表达，而在正常组织以及子宫内膜良性病变中几乎无表达，在EC 患者诊断中特异度较高，表明其在EC 的早期诊断中优于其他肿瘤标志物[12]。Bignotti E 等[13]研究表明，在EC 患者中HE4 的表达水平显著高于正常人群，对于区分EC 患者是否肌层浸润，可以用70 pmol/L 作为其临界值，具有较高的灵敏度和阴性预测值，表明HE4 是EC 诊断与预后评估的一项重要指标。另有研究采用纯化的细胞外HE4 处理EC 细胞，结果显示其可明显提高细胞活力、细胞增殖以及促进DNA的合成[14]，因此可推断HE4 在EC 的进展和转移中过度表达，且HE4 的过度表达增强了癌细胞的恶性行为，包括增殖，侵袭和集落的形成。周莉等[15]研究表明，在EC 组与正常对照组和子宫良性病变组的比较中，EC 组HE4 水平明显高于其他两组（P＜0.05），而且与FIGO 分期、分化程度、肌层浸润深度与宫颈间质受累情况有明显的相关性，可能提示HE4 对EC 的术前诊断、评估术中是否行淋巴结清扫术等方面有很重要的预测价值。有研究显示[16]，HE4 与EC 病理分期有密切的关系，是评估EC 患者预后的独立因素。因此在临床工作中，HE4 水平明显升高者应该引起足够重视，如果诊断性刮宫并未发现子宫内膜病变，可考虑采取宫腔镜检查术及影像学检查等多种检查方法以尽可能减少EC 的漏诊率，以免耽误患者的早期诊断和治疗。

2 CA125 单项检测诊断EC 的价值

于1983 年Bast RC Jr 等[17]首次检测到了CA125，CA125 是胚胎发育时期体腔上皮细胞分泌的一种糖蛋白，在女性生殖系统的内皮细胞和间皮细胞中广泛存在，当这些细胞受到炎症刺激或者肿瘤细胞破坏时，会引起细胞间连接或基底膜损伤，致使CA125 释放入血而高表达，因此在健康女性或者肿瘤病变的患者血清中可有不同程度的增高[18，19]。潘君梅等[20]研究表明，CA125 在子宫内膜异位症的患者中可呈现高表达，且Ⅲ～Ⅳ期子宫内膜异位症水平高于Ⅰ～Ⅱ期子宫内膜异位症患者及健康人群。另一项研究CA125 与乳腺癌关系的研究中发现[21]，与对照组及乳腺良性病变组相比，乳腺癌患者CA125检测值明显升高。然而EC 在确诊时常处于疾病早期，患者肿瘤细胞尚未分泌CA125，因此在早期患者中升高水平并不显著；且当非EC 患者患有盆腔炎症、子宫内膜异位症、肝炎、肝硬化及结核，或者合并妊娠或机体处于炎症反应期等情况时，血清CA125 的水平也会有不同程度的升高[22]，因此将CA125 作为EC 的肿瘤标志物特异度不高。有研究显示[23]，血清CA125 单独用于检测Ⅰ～Ⅱ期EC 患者的阳性率仅为14.08%。另有研究显示[24]，CA125 在EC 患者中的敏感性和特异性较低，尤其是在早期特异性很低，故不建议使用CA125。虽然研究表明CA125 单项检测在EC 早期诊断中应用价值不大，但CA125 与EC 有一定联系，有助于判断患者的病情严重程度并对复发或转移有一定的参考价值。周莉等[15]研究表明，CA125 在肌层浸润深度、肿瘤分化程度、宫颈间质受累情况与FIGO 分期等方面具有与HE4 相同的诊断效能，是一个独立影响因素，在EC 组的表达水平显著高于正常组和子宫内膜良性病变组，但诊断价值显著低于与HE4 联合检测的效能。另一项研究发现[25]，CA125 的阳性率随着EC 的病理分级逐渐升高，在深肌层浸润和子宫外转移的病例中明显升高。因此CA125 主要用于监测EC 患者术后病情恢复情况及远期预后，或者联合HE4 提高EC 阳性率。

3 HE4、CA125 联合检测诊断EC 的价值

除对HE4、CA125 在EC 患者中行单独检测外，二者联合检测在EC 患者中的研究也较多。在一项回顾性分析研究中显示[26]，EC 患者血清HE4、CA125 的水平及阳性率均高于子宫内膜增生患者和正常对照人群，且HE4、CA125 两项联合检测的灵敏度、特异度、约登指数均高于单项检测；此外，该研究还发现，HE4 在对照组中无阳性表达，在EC 患者中HE4 单项诊断的灵敏度、特异度、准确率高于CA125 单项检测，由此可见HE4 单项诊断EC 的价值可能高于CA125，在正常人群中筛查EC 有一定价值。另一项研究选取EC、子宫内膜不典型增生患者和健康妇女分组进行HE4、CA125 检测，结果显示EC 组HE4、CA125 水平均显著高于其余两组，且在EC 组中HE4、CA125 联合检测的阳性率显著高于单项检测；此外，HE4 和CA125 的水平与EC 临床分期呈正相关，与其分化程度呈负相关[27]。这表明HE4、CA125 联合检测对EC 的早期诊断、临床分期和分化程度有重要价值，可以作为评估EC 患者疗效和预后的重要依据。综上所述，HE4、CA125 联合检测或HE4 单独检测诊断EC 的准确性和敏感度的效能均较CA125 单独检测高，其中联合检测的效能最高，因此HE4、CA125 联合检测在EC 患者中应用价值更大。

4 总结

虽然肿瘤标志物目前已经成为恶性肿瘤的诊断手段之一，但是单项肿瘤标志物诊断的敏感性与特异性有限。很多研究也认为采用肿瘤标志物的联合检测方法优于单项检测，因此HE4、CA125 两项联合检测明显优于其单项检测，可一定程度提高诊断EC 的灵敏度、准确率，并减少漏诊与误诊，可以成为EC 的一项联合检测指标。在临床工作中，肥胖女性及伴有糖尿病或乳腺癌术后口服他莫西芬的女性均为EC 的高危人群，适合定期检测HE4 和CA125。在已患EC 的患者中行HE4 联合CA125 检测，可以为其临床分期、肿瘤是否转移、是否需要淋巴结清扫、手术范围及临床预后提供一定的预测价值。然而HE4 和CA125 组合对EC 进行诊断、治疗方法及其预后评估的敏感性和特异性仍需大量临床数据进一步研究。