粪菌移植治疗肠易激综合征的研究

俞 帆，李旻倩，沈 芸，陶雯佳，杨 勤

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210046；2.南京中医药大学附属南京中医院脾胃病科，江苏 南京 210001）

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是以腹痛、腹胀和排便习惯改变为主要临床表现的功能性胃肠病。目前该病生理病理学尚不明确，可能与脑肠轴调节紊乱、心理因素、肠道感染、菌群失调等相关。目前认为肠道菌群主要通过破坏肠粘膜屏障、诱导免疫异常、阻碍肠道转运等参与IBS 的发生发展。目前，口服药物可以缓解临床症状，但不能完全治愈疾病，并且IBS 病情容易反复。粪菌移植（fecal microbiotatransplantation，FMT）将健康人粪便中的功能菌群移植到患者胃肠道内，重建新的肠道菌群，实现肠道及肠道外疾病的治疗，因此近年来备受关注。FMT 在古籍上没有明确的文字记载，但在制备工序与临床应用方面与中药“金汁”有相通之处。金汁性寒味苦，有清热解毒燥湿之功，用于严重腹泻、传染病、中毒等危急重症[1]。其退热功效可能与土壤中放线菌抗生素类作用有关[2]，但因其缺少实验数据支撑，并且考虑到安全性和伦理问题，现代临床几乎无人应用。目前对于金汁的研究大多为古籍的整理，缺少对其药理学的研究，可挖掘中医理论的科学性，与现代技术相结合，创造出更安全有效的粪菌移植液。本文现对IBS 肠道菌群的改变、FMT在IBS 中的应用及作用机制进行总述，旨在为临床治疗IBS 提供一定参考依据。

1 IBS 的肠道菌群变化

人体肠道内约有10 万亿个细菌，肠道菌群经过自然选择和个体适应，不同菌群，菌群与宿主，菌群、宿主与环境均处于动态平衡状态。肠道微生物群有助于消化和吸收营养、抵御病原体的侵入、参与肠上皮细胞的分化和增殖以及肠免疫系统的发育等[3]。近年来，大量研究证实肠道菌群参与了IBS 的发生发展。张亮等[4]研究的大鼠实验发现IBS 肠道菌群多样性减少，部分有害菌（克里斯滕森菌科、毛螺菌科、δ 变形菌纲、单形拟杆菌以及脱硫弧菌目等）丰度升高。熊万成等[5]报道IBS 患者双歧杆菌及乳杆菌水平显著降低，且肠道菌群随着IBS 的不同分型发生了不同程度的改变，其中IBS-D 表现为肠杆菌增加，IBS-C 拟杆菌水平上升。Shukla R 等[6]报道IBS 患者粪便微生物群中铜绿假单胞菌数量明显增加。Liu ZJ 等[7]报道，小肠细菌过度生长（small intestinal bacterial overgrowth，SIBO）与IBS 密切相关，利福昔明可改善IBS-D 中SIBO 阳性患者的临床症状。郑秀丽等[8]用乳果糖氢呼气试验测定90 例IBS-D 患者口盲传输时间及SIBO 阳性率，结果显示SIBO 发生率为46.67%，且阳性组患者口盲传输时间延长。屈天生等[9]研究发现202 例HP 阳性患者中IBS 发生率为38.61%，HP 感染后释放内毒素，损伤胃肠道屏障，提高肠黏膜通透性，从而导致腹痛腹泻等症状。但也有学者提出异议，Xiong F 等[10]进行的多中心回顾性研究发现，HP 感染与IBS-D 之间无显著相关性。总之IBS 肠道微生态失衡客观存在，主要表现为菌群多样性降低、有益菌的减少及致病菌的增多，但目前尚无研究明确菌群紊乱与IBS 的因果关系。

2 粪菌移植治疗IBS 的现状

美国胃肠病学会将粪菌移植列入复发性CDI诊疗指南，近年来尝试将其用于IBS 的治疗。欧洲《粪菌移植临床应用和操作共识报告》也推荐对于标准治疗失败、胃肠道感染后或者抗菌治疗失败、病情持续进展的IBS 患者接受粪菌移植[11]。El-Salhy M等[12]将165 例IBS 患者随机分为安慰剂组（自身粪便）、30 g FMT 组和60 g FMT 组，经胃镜接受粪菌移植后评估疗效，结果显示安慰剂组、30 g FMT 组和60 g FMT 组中分别有23.6%，76.9%和89.1%的患者总IBS 症状评分降低＞50 分，同时生活质量显著改善，肠道菌群分布发生良性改变。Huang HL 等[13]报道，30 例难治性IBS 患者经FMT 治疗后，IBSQOL，IBS-SSS，GSRS，HAMA 和HAMD 评分得到改善，肠道菌群香浓多样性指数较治疗前升高，不良事件发生率为6.7%。Mazzawi T 等[14]应用16S rRNA 基因测序技术，分析FMT 后IBS 患者肠道菌群变化，结果显示3 周后患者菌群恢复正常。但也有研究发现FMT 治疗IBS 的效果不佳。Halkjær SI 等[15]报道52 例中至重度IBS 患者经FMT 治疗后粪便微生物群多样性增加，但临床症状缓解程度不及安慰剂组。Aroniadis OC 等[16]报道，22 例IBS 患者口服FMT 胶囊12 周后，IBS-SSS 评分与对照组无明显差异。可见，粪菌移植治疗IBS 的有效性尚存在争议，可能与以下原因相关：IBS 发生与饮食、感染、情绪、肠道菌群等多因素有关，且其存在多种亚型，需针对疾病发病特点进一步进行大样本研究。

3 粪菌移植治疗IBS 的机制

近些年来，大量研究认为IBS 发病与肠道菌群失调有密切关联，同时逐渐在临床应用FMT 治疗IBS，但是对于其作用机制尚未形成统一意见。目前认为可能是FMT 重组了肠道菌群，进一步抑制病原微生物的侵袭、改变肠道转运动力、提高肠黏膜屏障、改善宿主免疫等，最终获得IBS 的临床缓解。

3.1 改变胃肠动力 胃肠动力改变是IBS 症状发生的重要病理基础。以腹泻为主的IBS 患者肠道动力亢进，小肠传输时间缩短，结肠动力指数、高幅推进性收缩的均值和最大值均明显提高。相反，便秘型IBS 呈胃肠动力不足表现。Palma G 等[17]将IBS-D 患者的粪便微生物群定植于无菌小鼠中，与接受健康对照粪便微生物群的小鼠相比，前者表现出更快的胃肠道运输，该动物实验侧面证实了FMT 潜在的治疗价值。有动物实验报道肠道菌群可影响5-HT 的分泌，5-HT 是一种广泛分布于胃肠道的神经递质，可激动平滑肌受体，调节胃肠蠕动功能[18]。因此FMT可能通过调节5-HT 的分泌间接影响了结肠运动与传输。

3.2 提高肠黏膜屏障 FMT 导入了大量有活力的肠道菌群，利用磷壁酸紧密附着肠黏膜上皮，阻碍致病菌的黏附定植，并通过争夺营养、降低肠道局部PH、分泌具有广谱抗菌作用的物质（细菌素、亲脂分子、过氧化氢等）等阻止致病菌入侵。目前多项临床研究已证实FMT 后患者肠道有益菌数量明显增加。郭锐芳等[19]发现患者接受FMT1 个月后，肠道乳酸杆菌及双歧杆菌均较口服益生菌组增加更明显。Mizuno S 等[20]采用FMT 治疗了10 例接受1 年以上药物治疗但仍持续出现症状的IBS 患者，发现患者肠道菌群多样性显著增加，且放线菌及双歧杆菌的丰度显著增高。有报道指出双歧杆菌及乳酸杆菌可影响紧密连接蛋白（occludin 和claudin-1）的表达，从而维持肠黏膜屏障功能;另外，二者还可阻止NF-κB 通路的异常活化，保护肠道屏障免受炎症刺激[21]。可见，FMT 植入的有益菌对恢复肠黏膜屏障具有重要的意义。

3.3 调节宿主免疫 Belmonte L 等[22]证实菌群-宿主的免疫失调可导致肠道慢性炎症及内脏高敏感性。对无菌大鼠的研究表明肠道菌群的分类、结构、分布、数量等综合变化可引起黏膜细胞髓系分化因子蛋白88（MyD88）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症因子的释放[23]。Holster S 等[24]进行的基因水平的研究发现，接受同种异体FMT后，患者肠黏膜中与免疫反应相关的基因集表达水平上调。梁赵良等[25]报道经FMT 干预后，小鼠脾脏组织Tfh 及Tfh/Tfr 比值较模型组降低。Tfh 和Tfr 是CD4+T 淋巴细胞新的亚型，Tfh 细胞表达抗原反应性TCR，促进抗体反应；Tfr 细胞表达自身反应性TCR，抑制自身免疫，两者对平衡机体免疫起重要作用[26]。以上研究证实，FMT 可能对患者肠道及全身产生有益的免疫调节作用。

目前对于FMT 恢复肠道微生态平衡的具体机理研究较少，有学者提出假设，来自健康供体肠道菌群的短暂冲击，可诱导出患者肠道中的病原微生物群，从而使受体微生物群恢复为健康状态[27]。总之，人们开始越来越多的关注肠道菌群与IBS 发生的关系，其中对于FMT 治疗IBS 的机制的探讨也在不断地更新之中。

4 总结

由于肠道疾病菌群失衡的复杂性、患者菌群的个体性等，现有的益生菌菌株作用是有限的，粪菌移植中混合的天然有益菌群具有绝对的优势，为难治性IBS 的治疗提供了更多的可能。FMT 的有效性存在争议，且仍存在许多不足，包括FMT 移植途径及IBS 亚型均可影响治疗效果，需要开展更多大样本的高质量研究来明确疗效、途径及具体适应证。从美学出发，患者及医务人员对于粪菌移植有一定的排斥心理，未来可着手于机械化粪菌液制备及人性化给药途径。此外，FMT 供体筛选极其繁琐，需进行多项实验室检查并排除大量疾病影响，为使FMT 广泛施于临床，可制定长期稳定的志愿者粪菌银行、或建立人工健康粪便菌群，并对IBS 患者展开个体化治疗。IBS 由多因素致病，可尝试常规疗法与FMT结合，加强粪菌移植与中医药的联合应用研究，拓展其潜在应用价值。