鸢尾素与心血管疾病的相关性

张 宁，孙经武，刘 振，蒋双强

（滨州医学院附属医院心内科，山东 滨州 256600）

心血管疾病（包括冠心病、心肌梗死、心力衰竭、高血压等）是发达国家最常见的死亡原因，随着经济增长，发展中国家的心血管疾病数量也在增加，预防和治疗心血管疾病显得尤为重要。鸢尾素，又称虹膜素，是一种由112 个氨基酸组成的、运动诱导分泌的肽，其受过氧化物酶体增殖物激活受体γ 辅激活物-1（PGC1）-α 的调控，在释放到循环之前从FNDC5 基因的产物中被蛋白质裂解，导致白色脂肪细胞转化为米黄色脂肪细胞，具有类似于棕色脂肪细胞的表型的白色脂肪细胞，然后通过增加解偶联蛋白1（UCP-1）水平的热发生增加能量消耗。研究表明[1-4]，鸢尾素诱导UCP-1，增加脂肪细胞能量消耗、代谢酶和代谢物中间体的表达，从而抑制脂质的积累。另有研究发现[5]，鸢尾素与患MetS 的几率增加、胰岛素抵抗的风险增加和心血管疾病的10 年风险增加有关。本文就鸢尾素概述、及其与心血管疾病（动脉粥样硬化、心肌梗死、心力衰竭、高血压）的相关性进行综述，以期为临床治疗提供参考。

1 鸢尾素概述

1.1 鸢尾素的发现与调节 Irisin 是一种新型的肌动蛋白，最初由Bostrom P 等[1]描述，并以古老的女神“鸢尾花”命名。最初被鉴定为肌动蛋白，还合成了少量的鸢尾素，并从肝脏或脂肪组织中分泌出来。鸢尾素在小鼠和人类中是通过运动诱导的，在久坐的个体中以3.6 ng/ml 循环；且在进行有氧间隔训练的个体中，这一水平可增加到4.3 ng/ml[6]。在体重正常和肥胖的德国儿童中，在进行15 min 强烈的活动后，观察到鸢尾素水平增加了2.23 倍[7]。在加拿大肥胖青少年中，在进行45 min 的有氧运动后，发现循环中的鸢尾素增加了60%，但是在进行45 min 的负重训练后，未观察到任何变化[8]。以上研究均证明人类鸢尾素的存在和循环受运动的调节，有氧体育锻炼的急性间隔会增加受试者的鸢尾素浓度。

1.2 鸢尾素释放及作用机制 运动引起骨骼肌中的PPARγcoactivator-1α（PGC1α）的释放可增加含有5个纤连蛋白Ⅲ型结构域的表达（FNDC5），未知蛋白酶对FNDC5 的切割会释放出鸢尾素，而白色脂肪细胞转化为黄色脂肪组织的鸢尾素，且鸢尾素上调线粒体外膜中的表达解偶联蛋白1（UCP1），通过脂肪酸氧化导致热生成增加[9]。

2 鸢尾素与心血管疾病的相关性

2.1 鸢尾素与动脉粥样硬化 动脉粥样硬化是冠状动脉粥样硬化性心脏病的病理学改变，主要累及体循环的大动脉和中动脉，病变特点是先从受累动脉的内膜开始，先后有脂质聚集、纤维组织增生和钙质沉着，并伴有动脉中层的逐渐退变和钙化，在此基础上继发斑块内出血、斑块破裂及局部血栓形成。研究发现[10-14]，鸢尾素可调节内皮功能，降低血中炎性因子水平，改善动脉粥样硬化。Han F 等[10]研究表明，鸢尾素治疗肥胖小鼠可显著增强内皮依赖性血管舒张并改善内皮功能，在存在AMPK，Akt 和eNOS 抑制剂的情况下，鸢尾素的有益作用被部分削弱。在体外，人脐静脉内皮细胞中的鸢尾素也增强了上述因素，表明鸢尾素在改善内皮功能中具有重要作用。Zhang M 等[11]研究发现，鸢尾素可增加ox-LDL 处理的内皮细胞（EC）的生存力以及迁移和血管形成，降低细胞凋亡、炎性细胞因子和细胞内活性氧（ROS）水平。表明鸢尾素可减轻ox-LDL 诱导的血管损伤。Zhu D 等[12]通过采用鸢尾素对糖尿病模型干预、将糖尿病主动脉段与鸢尾素离体孵育等方法证明其可通过抑制氧化应激来减轻内皮功能障碍。同时，鸢尾素可以通过抑制PKC-β/NADPH 氧化酶和NFκB 诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）通路，进而降低人脐静脉内皮细胞的氧化应激和凋亡。Lu J 等[13]利用鸢尾素干预ApoE-/-糖尿病小鼠12 周发现，小鼠内皮依赖性舒张功能和抗炎效应得到了明显增加，改善了ApoE-/-糖尿病小鼠动脉粥样硬化，内皮保护及抗炎反应是其保护血管的重要机制。Deng W[14]测定了350 例冠心病患者和214 例健康受试者的血清鸢尾素浓度，结果证明血清鸢尾素浓度与冠心病的存在和严重程度呈负相关。上述研究均表明鸢尾素与内皮炎症反应密切相关，动脉粥样硬化时鸢尾素浓度降低，提高血清鸢尾素浓度可改善动脉粥样硬化。

2.2 鸢尾素与心肌梗死 心肌梗死已成为当今世界人类死亡的主要原因之一[15]，其特点是氧缺乏，缺血30 min 可使心肌ATP 降低50%，有氧条件恢复后ATP 仅增加到控制水平的60%[16]。在心肌梗死时，鸢尾素的显著减少可能为ATP 耗竭和能量需求增加的组织节省能量，因此，通过阻断新生鸢尾素的产生，心脏组织将在一定程度上被保护[17]。Aydin S 等[18]对11 例急性心梗（AMI）患者和14 例对照患者测定鸢尾素发现，AMI 后鸢尾素从48 h 开始降低，在72 h开始增加，并且鸢尾素在48 h 内逐渐下降可能是有用的生物标志物。Aronis KN 等[19]研究发现，鸢尾素水平升高可以预测经皮冠脉介入（percutaneous coronary intervention，PCI）后患者主要心血管不良事件的发生，鸢尾素水平较低的患者在PCI 后12 个月的无事件生存率增加。Deng J 等[20]关于鸢尾素和FNDC5 过度表达（FNDC5-OV）对骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）的研究表明，鸢尾素或FNDC5 可显著降低心肌纤维化。Xin T 等[21]研究发现，鸢尾素处理能激活心肌梗死后动态蛋白样GTPase 视神经萎缩1（Opa1），进而保护心肌细胞免受缺氧诱导的损伤，表明心肌梗死后鸢尾素呈先下降后升高趋势，这与心肌梗死后不同阶段鸢尾素发挥的主要作用相关，总体来说都是对残存的心肌细胞进行保护。

2.3 鸢尾素与心力衰竭 心力衰竭是一种多因素的全身性疾病，在心脏结构损伤后，神经体液、细胞和分子机制被激活，导致过多的容量超负荷、交感神经活动增加、循环再分配，并导致诸多临床体征和症状[22]。有研究表明鸢尾素与心力衰竭有关，Kalkan AK 等[23]研究发现，在伴有体重减轻、射血分数降低的慢性心力衰竭患者中血清鸢尾素水平显著升高，其可能是心力衰竭患者心脏恶病质的新标志物。Li R 等[24]对FNDC5-/-C57 小鼠进行人工主动脉缩窄术，通过对其干预研究表明鸢尾素可以预防压力超负荷引起的心脏肥大。Liu X 等[25]使用两种剂量的鸢尾素[0.5 μg/（kg·d）和1.5 μg/（kg·d）]对糖尿病小鼠进行干预，结果发现鸢尾素可产生双向作用，小剂量鸢尾素可明显降低心肌纤维化。Yu Q 等[26]研究发现，行人工主动脉缩窄术诱发心肌肥大，经鸢尾素治疗后心脏功能改善，心脏肥大和纤维化明显减弱。Shen S 等[27]对116 例急性心力衰竭患者入院时血清鸢尾素水平仅测定并随访1 年，结果发现在随访中死亡患者的血清鸢尾素水平明显更高，提示血清鸢尾素确可作为急性心力衰竭患者1 年全因死亡率的预测生物标志物。总之，鸢尾素可对心力衰竭产生积极作用，病情重、预后差的人群中鸢尾素浓度高，产生该差异的原因可能是鸢尾素高低剂量产生的双向作用所致。

2.4 鸢尾素与高血压 高血压是世界范围内发病率和死亡率较高的一种疾病，发病率逐渐呈现年轻化的特点。近年来研究发现鸢尾素与高血压存在相关性。Huo CJ 等[28]为自发性高血压大鼠（SHRs）和血压正常的Wistar-Kyoto 大鼠静脉注射鸢尾素，结果发现SHR 大鼠血压降低，表明鸢尾素可以改善高血压。Chen K 等[29]对98 例高血压患者和24 名血压正常患者进行分析发现，高血压患者的鸢尾素水平升高，与收缩压正相关，是高血压的独立预测因子。Zhang LJ 等[30]检测31 名健康孕妇和36 例先兆子痫孕妇血清和胎盘中鸢尾素浓度，结果发现重度先兆子痫（SPE）患者，轻度先兆子痫（MPE）患者和正常对照组之间的血清鸢尾素水平无显著差异，但子痫前期患者的血清鸢尾素与收缩压和舒张压呈负相关，SPE 患者胎盘中FNDC5 蛋白表达上调，与收缩压呈正相关，表明鸢尾素与高血压存在关联，但是正负相关性需要进一步研究来明确。

3 总结

血清鸢尾素水平不仅可用于心力衰竭的风险评估，而且适时的应用合适剂量的外源性鸢尾素可能对动脉硬化、心力衰竭、心肌梗死起到改善作用，但具体作用机制需要更深入的研究。鸢尾素与血压之间的正负相关性不是非常明确，造成差异的原因可能是研究招募的人群、选择的动物品系不同所致，这需要进行多中心、大规模的研究来证明。总之，鸢尾素的发现在心血管领域具有重大意义，有望成为临床疾病预测和治疗的新方法。