卒中后抑郁脑情感相关网络受损的血流动力学机制

段 琨，袁建新，王 卓，赵艳生

（1.华北理工大学心理与精神卫生学院，河北 唐山 063210；2.华北理工大学附属开滦总医院影像科，河北 唐山 063000）

卒中后抑郁（post-stoke depression，PSD）是指发生在卒中事件之后，主要以情绪低落及精力减退为主要临床表现的神经精神疾病。PSD 是脑卒中的常见并发症之一，严重影响脑卒中患者的预后和生存质量。在临床上，PSD 症状容易被忽略，其诊断和治疗尚缺乏统一标准。目前对于PSD 的成因尚处于摸索之中，多数学者倾向于生物学因素为主导。随着神经影像技术的进步，近年来越来越多的研究表明PSD 的发生不仅仅与梗死病灶部位有关，同时与脑网络的损伤有关。一方面，脑情感相关网络的损伤是由梗死病灶的直接破坏所致；另一方面脑卒中患者存在的血流动力学紊乱，梗死病灶周围脑灌注异常和脑组织缺血后继发性损害，可能也是脑情感相关网络损伤的病理生理机制之一。本文就脑情感相关网络受损与PSD 发生的关系以及脑情感相关网络受损的可能血流动力学机制进行综述，旨在为PSD 的早期防控提供可干预的思路。

1 PSD 与脑神经回路或脑网络受损的关系

研究发现，脑神经回路的损伤在PSD 中可能扮演了重要角色。最早Robinson RG 等于上个世纪提出卒中病灶阻断了位于脑干、丘脑、基底节及大脑额叶皮层之间的单胺类神经递质的正常传递，扰乱情绪调节功能，因而产生了抑郁症状[1]。Terroni L 等[2]的前瞻性研究发现，左侧大脑边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑（LCSPT）脑环路功能破坏可能在卒中后引起的抑郁情绪的发生中扮演了重要作用。Renerio F 等[3]发现，PSD 的情绪症状可能是海马旁回梗死灶体积增大致神经连接受损而产生，他们认为包括扣带回、下丘脑、杏仁核、颞叶、海马等部位组成的前额叶-边缘系统是脑内神经信息传递的重要部分。Zhang XF 等[4]研究认为，前额叶-边缘系统-纹状体脑神经环路对于情绪、情感的控制等高级脑功能密切相关，且PSD 与杏仁核、默认网络和凸显网络间的过度连接有关。Padmanabhan JL 等[5]对461例来自5 个病种的抑郁患者使用体素分析构建大脑图谱，分析体素病变症状映射来测试抑郁和病变位置之间的关联，并且测试了与抑郁相关的病变位置是否与有效改善脑卒中后抑郁的脑刺激位点位于同一回路中。结果表明与抑郁症相关的病变部位高度异质性，没有一个单一的脑区始终被牵连。然而，这些相同的病变位置构成一个连接的大脑回路，中心是左背外侧前额叶皮层。而且上述来源于脑损伤与脑刺激位点的脑神经回路对于改善PSD 是有效的。关于神经环路如何具体调节情绪的，Giardino WJ等[6]研究发现杏仁核与下丘脑外侧区之间的一些区域神经连接可以通过改变输送递质量驱动不同情绪状态与行为模式。以上研究结果提示，PSD 的发病机制不仅与局部脑梗死病灶有关，与神经回路的损伤同样密切相关。

随着多模态神经影像学技术的不断发展，对于大脑信息处理的理解倾向于构建互相连接的整体脑网络分析方法，基于图论的脑网络分析将大脑每个脑区视为“节点”，脑区间的连接视为“边”，对脑结构和功能进行建模处理。目前主要使用弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI） 技术和功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，fMRI） 技术研究脑白质纤维断裂损伤和脑区功能连接的损害。Yang S 等[7]使用DTI 分离出17 个关键节点构建了与PSD 相关的子网络，结果表明包括右侧岛叶皮质、左侧壳核和右侧上纵束以及更广泛区域的连接降低可能是PSD 患者产生抑郁情绪的主要因素。Xu XP 等[8]利用DTI 对PSD 患者进行脑结构网络的测量，结果证明破坏的全脑或局部脑网络可以导致PSD 患者的抑郁症状，因此，基于连接体的网络测量可能是评估脑卒中患者抑郁水平的潜在生物标记。Zhang PY 等[9]对26 例PSD 患者及其对照组进行进行静息态fMRI 分析，结果显示默认情绪网络、认知控制网络和情感网络改变可能预示着亚急性期PSD的发展，此外左侧顶叶下回、额叶下回左眶部和左侧角回的功能连接与PSD 患者HAMD 抑郁评分显著相关。此外有研究表明：大脑网络具有小世界属性，脑功能的异常常常与小世界脑网络连接结构破坏有关[10]。小世界网络性质具有紧密脑区连接和短的路径长度，这代表了其全脑局部功能的高效整合[11]。Sun CC 等[12]选取了107 名患者分为卒中后不抑郁组、卒中后轻度抑郁组和PSD 组，基于交互信息构建图论来分析大脑网络连通性，结果表明，与健康对照组相比，脑卒中后抑郁患者半球间连接明显减弱，聚类系数较低。脑卒中患者在顶枕区和额区之间的联系随着抑郁程度的增加呈下降趋势。PSD 受试者表现出基于脑电图的异常脑网络连接和网络特征，提示基于交互信息的脑网络可能具有评估脑卒中后抑郁严重程度的潜力。

2 脑情感网络受损的血流动力学机制

2.1 脑灌注障碍 目前对于PSD 的研究表明，暂无证据支持出血性脑卒中与PSD 之间存在相关性，一般认为出血性脑卒中与PSD 无关[13]。脑血管病与抑郁症状互为因果，脑血管病可延长抑郁的症状期增加其易感性[14]。有研究发现各种颅内动脉动脉硬化血管危险因素及脑血管病变可作为PSD 的独立预测因子[15]。一些学者认为在各类血管病变中，PSD 的发生更多见于大血管病变。在中国缺血性卒中亚型CISS 分型中，大动脉粥样硬化脑梗死最主要的发病机制为脑低灌注、栓子清除下降和微栓子脱落形成微栓塞等血流动力学异常。另有学者指出，在各种类型的缺血性卒中患者中，腔隙性脑梗死与PSD 的相关性最小[16]。但也有学者认为小血管病变所引起的腔梗、脑微出血及白质高信号等在一定程度上预示着PSD 的发生。从血流动力学角度分析，小血管病变由于直接累及小动脉、微动脉，因此更容易出现灌注障碍。但值得注意的是，目前由于缺乏脑小血管结构与功能的可视化测量工具，影响了对脑小血管病的精准诊断，尤其在头颅CT 和MRI 上表现为“腔隙性脑梗死”的影像学改变，并不一定是脑小血管病引起的卒中，大血管源性的栓塞、载体动脉粥样硬化等均可表现为“腔隙性脑梗死”的影像学改变。在临床实际工作中，脑卒中患者往往是大、小血管病变同时存在，而颅内供血动脉无论大血管或小血管病变均可导致以低灌注为主的脑血流动力学紊乱。因此，卒中后的脑损伤，不仅要关注局部脑梗死病灶的大小和部位对脑情感网络功能的影响，更需要关注卒中后血管损伤及血管自我调节和代偿能力降低将伴随更广泛区域的脑灌注障碍，进一步累及脑情感网络的结构和功能。对于脑灌注水平的检测，目前临床多使用MRI 灌注成像。MRI 灌注成像主要包括两类：使用外源性示踪剂的动态磁敏感对比增强灌注成像（dynamic susceptibility contrast enhanced，DSC）技术和应用动脉血中的水分子作为内源性示踪剂的动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术。DSC 技术依赖血脑屏障的完整性、需要注入对比剂、磁敏感伪影干扰大等诸多因素使其应用受到了一定限制。而ASL 技术无须注入对比剂，对标记血流中水质子与静态组织中质子自旋磁化程度的差异非常敏感，不可控因素较少，能快速得到脑灌注异常信息，短期内可重复性强。标记后延迟时间（post labeling delay，PLD）可以反映侧枝循环建立情况，能综合得到脑组织局部的血流信息[17，18]。近期，有学者应用ASL技术监测局部脑血流特征，发现大脑皮层、颞叶以及边缘系统等部位的的局部脑血流量变化可以作为抑郁症的影像标志[19，20]。然而，目前应用ASL 技术探讨PSD 患者大血管损伤所致脑灌注的改变及其与PSD发生发展的关系尚无系统报道。

2.2 脑组织缺血后继发性损害 卒中后发生的急、慢性脑血流的降低破坏了血脑屏障，引发免疫反应及其诱导的免疫级联放大作用，以及氧自由基的产生和巨噬细胞的浸润，损伤干扰了正常神经元的细胞功能，引发神经细胞死亡或凋亡[21]。推测上述病生过程可能参与到脑网络的干扰过程中，从而引发了情绪症状的产生[22]。

2.2.1 炎症损伤 脑灌注的下降可引发炎症因子的异常释放。研究表明，PSD 患者血清IL-6 水平较健康人群明显升高[23]。Kang HJ 等[24]对286 例患者卒中发生后2 周进行评估分析，结果发现血清高水平IL-6和IL-18 与慢性PSD 独立相关。胡佳等[25]对PSD 患者进行多因素Logistic 回归分析表明，IL-17、IL-6以及静脉白细胞和淋巴的比值可以作为PSD 的预测指标。此外，TNF-α 和IL-1β 也参与PSD 的发生过程[26]。炎症因子也可干扰脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，参与PSD 的发生[27]。此前有动物研究发现，BDNF 与卒中后神经功能的保护和可塑性有关，低水平的BDNF导致PSD 患者不良的功能恢复[28]。

2.2.2 缺血损伤 慢性脑缺血血流灌注不足可以导致抑郁症状程度的加深[29]。有证据表明，抑郁症发作后可以导致血小板的聚集，这可能导致血栓的形成，进一步加剧了局部缺血[30]。Pascoe MC 等[31]提出抑郁、缺血和炎症反应之间常常具有相互促进的作用，并且炎症因子可能引发了缺血后神经细胞凋亡的发生，从而导致了PSD 的出现。此外，缺血及再灌注损伤导致了氧化应激反应的发生，在PSD 的发生中可能起着重要作用。Seyed N 等[32]对PSD 患者抗氧化防御系统进行研究，发现卒中所致氧化和应激反应改变了氧化反应信号通路下游的抗氧化物质水平，这可能是引起PSD 患者临床抑郁症状的生物学原因。缺血所致的氧自由基增加可影响毛细血管周细胞，使其持续收缩，加剧局部组织缺血，与此同时自由基可以攻击损伤脑灰质神经组织，并引起凋亡的发生[33]。上述病生过程均在某种程度上干扰了脑神经网络功能。缺血、炎症反应等干扰了小胶质细胞对大脑的组织维持和神经损伤的修复，以及受到影响的星形胶质细胞萎缩，数量、密度下降[34，35]。推测这也是发生与抑郁相关网络损伤的重要原因。另外，星形胶质细胞在神经血管耦合中可以某种程度调控收缩及舒张血管，可能进一步加深了局部缺血[36]。

2.2.3 神经递质的干扰 神经递质在脑情感网络中神经元之间的电-化学-电的传递过程中扮演着至关重要的作用，卒中发生后的缺血所致能量代谢障碍及各种炎症因子，干扰了受体的正常功能或是作用于神经递质转运体，改变了突触内神经递质的浓度和神经递质受体的数量，影响了正常神经元的神经递质功能，破坏了神经通路的信号传递。有研究表明，脑内的细胞因子及炎症状态可作用于突触或是改变神经递质的合成和分泌，引起脑网络单胺类递质传递功能下降，并引起PSD 的发生[37]。此外，上述神经递质在脑血管调控中也发挥作用，因而干扰了脑血流的再灌注[38]。

PSD 的发生与氨基酸类神经递质的失衡有关。此外，脑细胞组织缺血缺氧时，神经元细胞的Na+-K+ATP 酶活性降低，引发谷氨酸神经递质大量释放，打破了谷氨酸与γ-氨基丁酸生理状态下的平衡，过量的谷氨酸水平产生钙内流介导突触后神经元细胞发生兴奋性毒性损伤，并产生错误的影响信息传递[39]。Wang 等利用磁共振波谱分析研究PSD 患者，发现某些特定损伤部位与谷氨酸的升高具有相关性，且可以通过抗抑郁治疗改变这种情况[40]。

3 总结

缺血性卒中颅内供血动脉病变可导致区域脑组织血流动力学紊乱。对于缺血性卒中所致抑郁表现不仅要关注局部梗死病灶，更要关注同时存在的脑血流动力学紊乱的共同作用对脑情感相关环路以及网络的破坏。随着影像技术的不断地发展，一方面利用可视化多模态的的磁共振成像技术包括分子影像学技术，探讨卒中后脑情感网络受损的程度、范围、代谢和生物化学的变化；另一方面，可在ASL 基础上，应用血管选择性的动脉自旋标记技术（territorial ASL，tASL）观察责任动脉灌注区域的灌注水平，及侧枝循环代偿情况，以评估预后并实施精准干预。