炎症因子与糖尿病肾脏疾病的研究进展

黎妞，马东红

(新乡医学院第一附属医院肾脏病医院一病区，河南 卫辉 453100)

根据国际糖尿病联合会的数据显示，2017年全球糖尿病患者约4.5亿，预计到2045年将达6.93亿[1]。随着糖尿病患病率逐年升高，糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。DKD占糖尿病患者的20%～40%，是导致终末期肾脏病和慢性肾脏病的主要原因，也是糖尿病致死率和致残率居高不下的重要原因[2]。在我国，DKD是引起终末期肾脏病的第二大常见病因，仅次于肾小球疾病，而在欧美等发达国家和地区，DKD是引起终末期肾脏病的首要病因[3]。然而，目前DKD的发病机制尚未完全阐明。炎症学说认为，糖尿病患者体内持续的高糖环境可导致白细胞介素(interleukin，IL)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、生长因子及黏附分子等相关炎症因子大量释放[4]。而不同的炎症因子相互作用可引起炎症级联反应，通过增加血管发生炎症和纤维化，导致肾小球基膜增厚、肾小管间质纤维化、尿蛋白排泄，进而加速肾小球硬化，最终进展至终末期肾脏病[5]，提示慢性炎症可能是DKD发生和持续进展的关键因素。现就炎症因子与DKD的研究进展予以综述。

1 IL与DKD

IL是由多种细胞分泌的可作用于体内多种细胞的重要炎症因子。IL分为抗炎细胞因子和促炎细胞因子，其中IL-1、IL-6和IL-18为促炎细胞因子，可增加细胞外基质沉积，改变细胞通透性，促进其他炎症细胞因子的产生，在DKD的炎症反应中起核心调节作用[6]。而IL-10作为参与炎症反应的抗炎细胞因子，可能成为DKD治疗中具有重要临床价值的新靶点。

1.1IL-1 IL-1由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等细胞分泌、合成，是参与局部和全身炎症反应的关键炎症介质，具有广泛的生物学活性，在炎症反应、造血过程及抗肿瘤中起重要作用。其中，IL-1α和IL-1β属于典型的促炎细胞因子，而IL-1受体拮抗剂可有效拮抗IL-1α和IL-1β的促炎功能[7]。在DKD动物模型肾组织中IL-1的表达水平升高，其可通过诱导黏附分子和趋化因子的表达，刺激系膜细胞和细胞外基质的生成[8]，还可通过刺激肾小球系膜细胞磷脂酶A2和前列腺素E2的释放，增加肾小球毛细血管内皮细胞的通透性，导致肾小球内微循环异常[5]。此外，IL-1亦可通过诱导转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β1的表达，促进系膜细胞和成纤维细胞增殖，加速肾纤维化[9]。

1.2IL-6 IL-6主要由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞和系膜细胞等细胞分泌，是参与炎症反应、免疫反应的多效性促炎细胞因子，在调节机体的炎症反应和免疫反应中发挥重要作用。长期高血糖刺激可导致肾脏固有细胞和足细胞分泌IL-6[10]。IL-6通过影响足细胞和系膜细胞的细胞外基质动力学刺激系膜细胞增殖，从而促进系膜扩张和基膜增厚，调节纤维连接蛋白的表达，增强血管内皮细胞通透性[11]。此外，IL-6还可促进中性粒细胞在肾小管-间质浸润，通过影响细胞外基质的动态水平导致肾小球基膜增厚、肾小球和足细胞肥大以及尿蛋白排泄增多[5]。Suzuki等[12]研究发现，DKD患者肾小球系膜细胞、肾小管和间质中的IL-6信使RNA均高表达，且IL-6信使RNA水平与肾小球系膜细胞增殖、肾小管萎缩以及间质浸润程度均密切相关。另有研究显示，DKD患者的血清IL-6水平高于非DKD患者，且血清IL-6水平与肾小球基膜增厚程度及尿蛋白排泄量均显著相关[13]。有研究发现，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾组织中的IL-6信使RNA水平与尿蛋白排泄量呈正相关[14]。据报道，IL-6受体拮抗剂托西珠单抗可显著减少糖尿病小鼠肾小球系膜基质堆积和尿蛋白排泄[15]。提示IL-6参与DKD的炎症反应，可作为糖尿病肾损害进展的指标。

1.3IL-10 IL-10是由调节性T细胞、辅助性T细胞2和单核/巨噬细胞分泌的多效性细胞因子，具有典型的抗炎和免疫调节功能，可以抑制炎症反应，在维持免疫稳态和介导免疫性疾病中扮演重要角色[16]，同时也参与细胞生长、分化，在肿瘤及血液系统疾病中发挥重要作用。IL-10主要通过抑制T细胞增殖、抗原呈递以及促炎细胞因子(IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α)、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子等的释放发挥抗炎作用[17]。据报道，IL-10分泌异常与肥胖、2型糖尿病和代谢综合征有关[18]。通过深入研究DKD与炎症因子的关系，发现IL-10亦参与机体复杂的慢性炎症反应，在肾脏中，IL-10主要由肾小球系膜细胞分泌，IL-10异常增加可导致肾小球和肾小管细胞肥大、肾小球基膜增厚、系膜细胞增殖，表现为不同程度的蛋白尿，最终导致肾衰竭[19]。有研究显示，DKD患者血清IL-10活性与尿白蛋白/肌酐比值呈显著正相关[20]，提示IL-10是DKD潜在的致病因素，其过表达可促进DKD进展，且与DKD患者的临床预后及肾损害严重程度密切相关。因此，IL-10是参与DKD发病机制的关键炎症因子，可能成为DKD抗炎策略的新型治疗靶点。

1.4IL-18 IL-18是IL-1家族中强效的促炎细胞因子，来源于浸润的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和近端肾小管细胞。IL-18可诱导γ干扰素释放和内皮细胞凋亡，还可刺激TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子的产生，并增加黏附分子的表达[21]。DKD患者血清IL-18水平升高，提示IL-18参与肾脏微血管病变，且在炎症级联反应中起核心调节作用[5]。IL-18通过促进肾小球系膜细胞分裂、增殖，产生和释放大量炎症介质，激活肾小管上皮细胞和足细胞，产生更多的促炎细胞因子，最终导致炎症细胞在肾小球内积聚，加剧肾小球损伤，加速DKD病程进展[22]。另有文献报道，长期高血糖刺激可导致DKD患者肾组织中的IL-18水平升高，IL-18水平与糖尿病肾损害程度及尿蛋白排泄率呈正相关[23]。实验研究发现，DKD小鼠肾小球内皮细胞中的IL-18信使RNA和蛋白表达水平均显著升高[24]。有报道称，DKD患者血清和尿液中的IL-18水平均显著升高，且与β2微球蛋白及尿蛋白排泄独立相关[22]。由此可见，IL-18是DKD进展的关键炎症介质之一。

2 TNF-α与DKD

TNF-α是一种Ⅱ型跨膜蛋白，由浸润的单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞、内皮细胞和树突状细胞等细胞分泌，与TNF受体1和TNF受体2结合参与复杂的炎症反应和免疫反应[25]。TNF-α通过增加黏附分子的表达，诱导细胞以自分泌和旁分泌的方式释放巨噬细胞集落刺激因子、IL-8和生长因子等，从而导致肾脏炎症反应[26]。另外，TNF-α对肾小球系膜细胞和上皮细胞具有直接毒性作用，可导致细胞凋亡或坏死，加重肾损伤；同时，TNF-α还可通过刺激内皮素-1的分泌引起血管痉挛，导致肾血流量减少和肾小球滤过率降低；TNF-α通过依赖磷酸二酯酶机制从而导致局部活性氧类的产生增加，破坏肾小球毛细血管壁的滤过屏障，增加内皮细胞的通透性，导致尿蛋白排泄[27]。研究表明，2型糖尿病肾脏病患者的血清TNF-α水平较非DKD患者高3～4倍；与正常白蛋白尿患者相比，微量白蛋白尿糖尿病患者的TNF-α水平显著升高[28]。另有研究发现，随着疾病进展，糖尿病合并肾功能不全患者血清和尿液中的TNF-α水平也均逐渐升高[29]；链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠尿液中的TNF-α水平显著升高，TNF-α的嵌合单克隆抗体英夫利昔单抗可显著减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肾脏肥大，降低尿液TNF-α水平，减少尿蛋白排泄[30]。提示TNF-α高表达参与DKD的疾病进展，抗TNF-α有望成为治疗DKD的新靶点。

3 生长因子与DKD

3.1血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) VEGF主要由肾小球足细胞分泌，可通过旁分泌和自分泌调节肾小球功能，还可通过刺激内皮细胞增殖、分化调节血管生成，介导内皮依赖性血管扩张[31]。VEGF过表达可增加血管内皮细胞通透性和肾小球滤过屏障，促进炎症因子的分泌和渗出，加重炎症反应，导致血肌酐和尿素氮水平升高，尿蛋白排泄增加[32]。Huang等[33]研究发现，DKD大鼠肾组织中的VEGF表达上调，且其上调与肾小球肥大和蛋白尿密切相关。有研究发现，DKD患者血清VEGF水平显著高于无尿蛋白患者，且VEGF与24 h尿蛋白定量呈正相关[34]。上述结果均提示，VEGF参与DKD的发病过程，且与糖尿病肾损害严重程度密切相关。

3.2TGF-β与DKD TGF-β是一种多功能二聚肽，参与肾纤维化、细胞增殖、分化、迁移、凋亡和免疫反应。TGF-β既可作为一种有效的促炎细胞因子，调节肾脏炎症改变，又被认为是一种促纤维化的关键细胞因子[35]。TGF-β参与DKD炎症与纤维化过程，是DKD的关键致病因素。研究表明，通过抑制TGF-β可减轻DKD实验动物模型肾纤维化程度[36]。在哺乳动物中，TGF-β具有3个亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3[37]。其中，TGF-β1在DKD肾纤维化的发生、发展中起核心作用，同时，TGF-β1也是导致糖尿病肾小球硬化、间质纤维化及细胞外基质生成的关键调节介质。长期高血糖可诱导肾脏TGF-β1表达，TGF-β1导致DKD肾纤维化的可能机制主要包括：①诱导各种细胞转变为成纤维细胞；②通过诱导成纤维细胞和肾小球系膜细胞的增殖、分化和迁移，导致细胞外基质的合成，同时减少细胞外基质的降解；③通过诱导内皮细胞和足细胞的凋亡导致细胞丢失[38]。提示，TGF-β1表达和活性增加均与DKD进展密切相关。

4 单核细胞趋化蛋白1与DKD

单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)是趋化因子家族成员，主要参与单核细胞和巨噬细胞的活化、浸润及迁移，促进炎症反应。研究表明，MCP-1由肾小管细胞产生并释放到尿液中，尿液MCP-1水平升高与蛋白尿及肾小球滤过率降低均相关[39]；而DKD患者尿液MCP-1水平与肾小管萎缩及肾间质纤维化程度也相关[40]。链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠肾小球和肾小管间质中的MCP-1表达均上调，MCP-1募集单核/巨噬细胞至肾小球和肾小管间质并释放大量炎症介质，导致肾小球硬化、肾小管萎缩和间质纤维化[41]。Chow等[42]研究发现，MCP-1可促进糖尿病小鼠肾损伤，MCP-1基因敲除的糖尿病小鼠MCP-1缺乏，可减少肾脏巨噬细胞聚集和尿蛋白排泄，减轻肾小球肥大、肾小管萎缩及纤维化。可见，MCP-1参与DKD的发生及进展，因此抑制MCP-1可能成为治疗DKD的关键靶点之一。

5 黏附分子与DKD

5.1血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1) VCAM-1是参与炎症的关键黏附分子，与各种炎症性疾病密切相关，同时也是介导白细胞与血管内皮细胞黏附的关键调节因子[43]。当发生炎症反应时，VCAM-1可介导白细胞向肾脏聚集，引发肾损伤，与细胞间黏附分子(intercellular cell adhesion molecule，ICAM)相比，VCAM-1与肾脏微血管病变关系更加密切[44]。研究显示，糖尿病时VCAM-1的表达水平升高，活性增强，导致细胞间黏附性发生改变和炎症因子释放，促进细胞外基质沉积和尿蛋白排泄，加重肾脏损伤，参与DKD的发病过程[45]。有研究发现，DKD大鼠肾小球毛细血管内皮细胞中的VCAM-1表达水平显著升高[44]，且VCAM-1在糖尿病动物模型肾间质内皮细胞和浸润细胞中的表达均上调，循环中的VCAM-1水平与肾小球滤过率和尿蛋白排泄相关[46]。提示，VCAM-1是DKD进展的重要因素，有望成为预测DKD发生发展的标志物。

5.2ICAM-1 ICAM-1是由IL-1、TNF-α、γ干扰素等炎症因子诱导的细胞表面蛋白[47]。ICAM-1是介导白细胞与血管内皮细胞黏附、迁移的关键因子，通过与白细胞表面的整合素β2结合促进白细胞与血管内皮细胞的黏附、迁移，发挥重要的生物学活性，促进炎症反应[48]。研究发现，与2型糖尿病患者相比，2型糖尿病合并微量白蛋白尿患者的血清ICAM-1水平显著升高，这可能与糖尿病肾损害的严重程度相关[49]。在肾损伤过程中，糖尿病大鼠肾脏ICAM-1的表达显著增加[50]，ICAM-1是募集巨噬细胞向肾小球浸润的关键分子，ICAM-1上调可介导糖尿病肾组织中的巨噬细胞浸润，加重肾损伤。研究发现，ICAM-1基因敲除的糖尿病小鼠ICAM-1缺陷可减少肾小球巨噬细胞的浸润，同时TGF-β的表达水平降低，Ⅳ型胶原积聚受到显著抑制，尿蛋白排泄减少，肾小球肥大、肾小管萎缩及间质纤维化程度均显著改善[51]。此外，抗炎药物可以通过抑制ICAM-1的表达和巨噬细胞的浸润改善实验性DKD的进展[52]。因此，ICAM-1在DKD的发生、发展中起重要作用，通过抑制ICAM-1的表达可延缓DKD的进展。

6 小 结

DKD是一种以肾小球滤过率降低和(或)尿蛋白排泄增多为特征的临床综合征，目前已成为全球糖尿病患者重要的慢性并发症之一。而炎症因子可能影响DKD的发生、发展，炎症因子在DKD的发病机制中具有重要作用，且不同的炎症因子相互作用参与DKD的病理过程。目前，针对DKD的治疗方法均不理想，因此寻找新的治疗靶点迫在眉睫。关于炎症因子的相关研究可以为DKD的治疗提供新策略，同时为DKD的抗炎治疗策略提供有力的理论基础，故抗炎治疗有望成为治疗DKD的新靶点，阻止或延缓DKD的进展。