转移性胃肠间质瘤治疗的研究现状与进展

赵 思，殷霖霖，张秀华综述，季国忠审校

0 引 言

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是消化道中最常见的间叶源性肿瘤，其发病率约为1.1/100 000，约占所有胃肠道肿瘤的1%[1]。GIST可发生于胃肠道中任何部位，绝大部分好发于胃(50%～60%)，其次是小肠(20%～30%)，结直肠(5%～10%)，食管(5%)和其他部位(5%)[2]。有研究表明，约15%～50%的GIST患者会发生转移性疾病，最常见的转移部位是肝[3]。随着对GIST发病机制的逐步加深，伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼等药物的成功研发，使得GIST患者的预后明显改善，生活质量提高[4]。然而由于GIST临床症状无特异性、生物学行为多变且具有一定的恶性潜能[5]，尽管GIST患者早期已进行多种有效治疗方案，仍有50%的患者在治疗后会发生复发转移。近年来，对于转移性的GIST患者，手术联合靶向药物的综合治疗已成为当前主要治疗模式之一。然而外科手术对于转移性GIST患者的预后一直存在争议性，且靶向药物的应用可能会造成肿瘤耐药、复发以及部分患者不能耐受药物的不良反应[6]，因此，本文拟根据国内外研究进展及指南对转移性GIST的治疗现状作一综述。

1 靶向药物在转移性胃肠间质瘤中的应用

在广泛应用酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors, TKI)药物以前，转移性GIST患者的治疗选择有限且预后较差，中位生存期约10～20个月，5年生存率仅10%[7]。对于全身状态良好的患者可能会选择原发灶或转移灶切除术，而无法进行外科手术的患者则考虑肝动脉化疗栓塞、射频消融(radiofrequency ablation, RFA)、肝移植或其他试验药物等姑息性疗法。考虑到GIST对常规化疗及放疗均不敏感，分子靶向药物的发展和应用显得极为重要，也成为该领域的难点和焦点。目前认为GIST与基因突变引起的酪氨酸激酶受体的激活密切相关，约80%的病例存在c-kit(KIT)基因突变，约10%发生血小板源性生长因子受体(platelet derived growth factor receptor alpha, PDGFRA)基因驱动，还有少数病例由1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1, NF1)、神经营养性酪氨酸受体激酶(neurotrophic receptor tyrosine kinase, NTRK)、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine-protein kinase B-Raf, BRAF)基因等突变驱动或琥珀酸脱氢酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因缺陷等引起，免疫组化检测常表现为CD117、CD34和DOG1阳性[8-9]。GIST中基因突变可发生于不同的位点，其中KIT基因外显子11突变是最常见的基因突变类型(70%)，少部分发生在第9、13或17号外显子；PDGRFA基因突变位于第12、14和18号外显子；BRAF突变发生于外显子15 V600E；SDH基因的突变则位于A、B、C和D亚基[10]。明确基因突变具体类型对制定综合治疗策略及评估肿瘤生物学行为具有重要意义。

1.1传统药物治疗

1.1.1 伊马替尼(imatinib)伊马替尼是一种选择性小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过选择性地结合BCR-ABL、KIT和PDGFRA受体影响磷酸化信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。有研究报道快速开启了伊马替尼的Ⅰ期和Ⅱ期临床试验，并在随后的两项Ⅲ期试验中证实了伊马替尼的疗效和安全性，推荐400 mg/d作为伊马替尼的标准治疗剂量[11-12]。而对于KIT外显子9突变的GIST患者，初始剂量增加至800 mg/d方能从治疗中获益(国内推荐600 mg/d)。另外，Andtbacka等[13]研究表明伊马替尼作为新辅助疗法能够缩减肿瘤体积，提高局部转移性GIST的完整手术切除率，降低手术并发症。两项随机临床研究(ACOSOG Z9001和SSGXVIII/AIO)的结果提示，对于高复发风险且术前未接受伊马替尼治疗的GIST患者，术后应接受至少3年的伊马替尼治疗[14-15]。值得注意的是，伊马替尼的治疗时机和治疗期限仍未达成统一共识，原发和继发性耐药、停药复发及不良反应也困扰着大家。因此，对于伊马替尼治疗无反应性或不能耐受的转移性GIST患者，可考虑采用二线药物舒尼替尼。

1.1.2舒尼替尼(sunitinib)舒尼替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于KIT、PDGFRA、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)及其他激酶的表达。研究表明舒尼替尼能够显著延长转移性GIST患者的总生存期(overall survival, OS)、无复发生存期和无进展生存期(progression free survival, PFS)，减缓疾病进展，舒尼替尼6周(50 mg/d，服药4周停药2周)疗法和37.5 mg/d连续服药均可作为标准的给药方案，两者的疗效及安全性相似[16]。同样，基因突变的类型与舒尼替尼治疗GIST患者的临床反应性密切相关。对于KIT外显子13和14突变的患者，舒尼替尼的疗效明显优于外显子17和18突变的患者；对于野生型GIST的患者也有所受益，尤其是PDGFRA基因第18号外显子D842V突变者。当然，舒尼替尼也有一定的不良反应，如乏力、胃肠道反应、腹泻及甲状腺功能减退等，严重者可出现黏膜炎和手足综合征。因此，对于无法耐受舒尼替尼及伊马替尼或疾病进展的转移性GIST患者，可以考虑应用三线药物瑞戈非尼。

1.1.3瑞戈非尼(regorafenib)瑞戈非尼是一种口服磷酸激酶抑制剂，靶向作用于KIT、RET、PDGFRA、RAF1、BRAFV600E、FGFR-1、VEGFR1-3、Tie-2等多个靶点，发挥多重抗肿瘤作用。研究证实瑞戈非尼对于伊马替尼和舒尼替尼耐药或进展期的GIST患者具有明确的疗效，瑞戈非尼组(160 mg/d，服药3周停药1周)的中位PFS为4.8个月，而安慰剂组为0.9个月，且瑞戈非尼的治疗不受KIT基因突变状态的影响[17]。既往的研究已报道瑞戈非尼对于KIT外显子17和18突变的患者疗效确切，而在随后的一项Ⅱ期试验中发现瑞戈非尼对于KIT第11号外显子突变和SDH缺陷型的GIST患者也有一定的效果[18]。瑞戈非尼最常见的3级不良反应为手足综合征和高血压。因此，对于一、二、三线药物治疗无效或不能耐受的转移性GIST患者，此时其他新型靶向药物的开发显得极其重要。

1.2新型药物治疗

1.2.1 酪氨酸激酶抑制剂瑞普替尼(ripretinib)是四线广谱酪氨酸激酶双开关控制抑制剂，主要针对KIT和PDGFRA耐药突变的转移性GIST患者。2019年首次报道瑞普替尼能够为接受3种或3种以上TKIs治疗无效的转移性GIST患者带来转机和希望，显著延长患者的OS和PFS，中位PFS为6.3月[19]。Blay等[20]进行随机、双盲的Ⅲ期临床试验同样表明口服瑞普替尼对从TKI 治疗中不再获益的转移性GIST有效。当然，尼洛替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)和马赛替尼(masitinib)等其他新型酪氨酸激酶抑制剂目前也逐渐应用于转移性GIST的治疗中。

1.2.2多靶点激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)通过抑制肿瘤血管生成和多种激酶(如KIT、BRAF和FLT-3)来抵抗伊马替尼耐药细胞系中的继发突变。回顾性分析124例索拉非尼作为转移性GIST的三线或四线治疗的患者，中位PFS为6.4个月[21]。在随后的试验中，索拉非尼被证实针对伊马替尼、舒尼替尼或尼洛替尼治疗失败的转移性GIST患者显示出很好的治疗效果，且耐受性良好[22]。此外，其他新型多靶点激酶抑制剂如帕唑帕尼(pazopanib)、卡博替尼(cabozantinib)、多维替尼(dovitinib)等对于多线治疗失败的转移性GIST患者均有一定的临床获益率[23]。

1.2.3KIT/PDGFRA耐药基因突变抑制剂阿伐普利尼(avapritinib)主要针对KIT外显子17及PDGFRA D842V突变的耐药型GIST，目前Ⅰ期临床试验初步显示接受阿伐普利尼的GIST患者的总临床获益率为87.5%(完全缓解8.9%，局部缓解78.6%)，使得FDA和EMA批准阿伐普利尼用于治疗具有PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性GIST患者[24]。此外，还有格列诺尼(grenolanib)、PLX9486等药物能够抑制KIT原发及继发基因突变，以上药物目前正处于临床试验阶段，初步数据显示它们在耐药转移性GIST中取得一定的临床反应性[25]。

1.2.4嗜神经受体酪氨酸激酶(neurotrophicreceptortyrosinekinase,NTRK)抑制剂NTRK基因(NTRK1、NTRK2、NTRK3)能够编码原肌球蛋白受体激酶(tropomyosin receptor kinase, TRK)蛋白。NTRK基因融合常发生在肿瘤的发生发展过程中，从而导致TRK持续活化，促进肿瘤的生长。在拉罗替尼(larotrectinib)治疗NTRK融合的各类肿瘤的I期研究中，其中3例是转移性GIST患者，结果发现在这3名患者中均观察到显著的临床反应[26]。尽管在GIST中很少出现NTRK融合，但其为转移性GIST的治疗提供了一种新的思路，因此未来需要便捷、高效的筛选方法来识别NTRK融合的GIST患者。

1.2.5热休克蛋白90(heatshockprotein90,HSP90)抑制剂HSP90是一种分子伴侣，通过折叠和稳定KIT、PDGFRA等蛋白质从而发挥正常的细胞功能。KIT和PDGFRA的激活取决于HSP90对其稳定作用。在一项Ⅱ期临床试验中，研究人员给伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼难以治愈的转移性GIST患者口服HPS90抑制剂TAS-116，结果发现中位PFS可达4.4个月，这对于GIST的四线治疗很有价值[27]。其中TAS-116最常见的副作用是胃肠道反应，约有20%的患者会出现眼毒性(视力障碍和夜盲症)，但在调整剂量后眼部不良反应及其他3级以上的毒性作用得以缓解。这一结果有望将HSP90抑制剂作为转移性GIST患者的潜在新疗法。目前，日本正在进行一项Ⅲ期试验以评估TAS-116在转移性GIST中的疗效(JapicCTI no.184094)。

1.2.6成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor,FGF)途径抑制剂FGF信号通路参与胚胎发育、分化、血管生成等多种生理过程。FGF受体(FGFR)激酶异常与GIST的发病有关，尤其是野生型和SDH缺陷型GIST。一项Ⅰ期研究纳入16例伊马替尼治疗失败的转移性GIST患者，经选择性FGF抑制剂BGJ398和伊马替尼联合治疗后仅有7名(44%)患者取得疾病稳定，中位PFS为12周，然而由于联合疗法的不良反应，该研究提前终止[28]。但是在这类研究人群中，多数患者已预先接受三种及以上的TKI，且未观察到FGFR基因发生改变。因此，选择性FGF抑制剂在SDH缺陷型或野生型GIST中的作用仍需进一步探索。

2 外科手术在转移性胃肠间质瘤中的应用

临床上对于转移性GIST患者的手术治疗策略主要是根据靶向药物的治疗反应性来决定后续是否行手术切除。2020年发布的GIST全程化管理中国专家共识指出，对于可切除的孤立性局部转移的GIST，经过多学科讨论后估计能够完成R0切除、无较高手术风险，且对相关器官功能无严重影响的患者，可直接行外科手术，依据术后基因检测给予相应的靶向治疗。在此过程中，合适的病例选择是获得成功的关键。局部转移性GIST的手术治疗应考虑到肿瘤基因分型、肿瘤部位、伊马替尼靶向治疗时限、肿瘤可切除性、患者的状况等诸多问题。而对于不可切除的转移性GIST，术前应动态评估分子靶向药的治疗效果，达到疾病稳定或局部缓解状态时方可考虑手术切除。在一项对87名转移性GIST患者的回顾性研究中发现，手术切除联合靶向治疗组较单独靶向治疗组有更长的中位OS(54.8个月vs40.4个月)[29]。至于观察到的原发肿瘤切除患者较长的生存期，虽然确切的机制尚不清楚，但主要是因为外科或姑息性手术有助于减轻肿瘤负荷，从而减少对伊马替尼产生抵抗的继发突变，改善局部肿瘤相关症状，延缓肿瘤进展[30]。但也有其他研究表明晚期GIST患者单纯靶向药物治疗疗效优于手术联合靶向治疗，由于缺乏有效的循证医学证据和随机对照研究，外科手术在转移性GIST中的地位有待进一步明确，这仍需大样本、多中心的前瞻性实验进一步证实。

美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南建议对于转移性GIST患者开始治疗前应进行基线影像学检查[31]。多项研究表明，术前对伊马替尼治疗有反应性(局部缓解、疾病稳定或局限性进展)的转移性GIST患者行肿瘤减负荷手术能够带来生存益处[32-33]。为评估对TKI治疗的反应，每8至12周应进行腹部/盆腔CT或MRI检查。如果需要快速了解肿瘤活性时，在治疗2～4周后进行PET检查或可提示伊马替尼的效果。此外，目前尚无确切的数据证明手术切除是否能改善接受伊马替尼治疗的不可切除的转移性GIST患者的临床结局。既往有两项前瞻性临床研究旨在探讨对于伊马替尼有治疗反应的不可切除的转移性GIST，手术切除是否能够改善患者的生存预后，但最终因纳入病例数太少而提前终止。因此，如何选择合适的患者、适当的手术时机和适宜的手术方式，仍然是转移性GIST治疗中有待解决的临床难题。

虽然手术的作用在一定方面上被肯定，但手术仅被认为是综合治疗中的一部分，而不能够作为单一的具有绝对优势的治疗手段。对于多线治疗失败且无法行外科手术的转移性GIST患者，姑息性手术或放射治疗可能是有必要的。研究报道，RFA作为一种补充手段，对于单发及直径较小转移灶的患者疗效较佳[34]。考虑到GIST最常见的转移部位是肝，针对肝转移灶的处理也逐渐被引入到转移性GIST的治疗方案之中。目前，主要用于不可切除的GIST肝转移灶的两种方法是经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)和选择性内部放射疗法。Heather等[35]研究结果表明采用TACE联合伊马替尼治疗GIST肝转移瘤能够延缓疾病进展，为进展期GIST肝转移的患者提供了备选方案。放疗作为转移性GIST患者药物及手术治疗无效的姑息性治疗方式之一，同样也是值得考虑的治疗手段。尽管GIST对于放疗并不敏感，但Joensuu等[36]开展的多中心、前瞻性Ⅱ期试验提示多数患者经放疗后达到了疾病稳定。

3 免疫疗法在转移性胃肠间质瘤中的应用

近几年，免疫疗法在多种肿瘤中展现出良好的应用前景。有学者对IFN-α和对抗KIT单克隆抗体SR1在GIST中的作用进行相关研究，提示其有良好的疗效，但其仅进行动物实验，并未在人体内进行验证[37]。Ilixadencel(同种异体性有害树突状细胞)是一种基于细胞的癌症免疫疗法，主要用于治疗实体瘤，其活性成分是来自健康献血者的活化异体树突状细胞。将这些细胞注射到肿瘤中会产生炎症反应，从而导致患者的细胞毒性T细胞的肿瘤特异性激活。Robin等[38]进行一项Ⅰ期试验，评估ilixadencel在进展期或转移性GIST患者中的安全性和有效性，其中3名患者分别在接受舒尼替尼、瑞戈非尼和帕唑帕尼期间进展，3名患者2次瘤内注射ilixadencel，结果发现中位PFS为4个月，33%的患者出现了肿瘤反应性。由此可见，对于从目前TKIs、手术及姑息性治疗中不再获益的转移性GIST患者，相信免疫疗法会给GIST患者带来新的治疗契机。

4 结 语

综上所述，对于转移性GIST患者，分子靶向药物是目前最有效的治疗方式。随着医学技术的不断进步和对此疾病认识的不断加深，外科手术在转移性患者中的作用日趋受到学术界的重视，对于部分转移性GIST患者接受手术切除所带来的生存益处已得到多方面认可。尽管存在一定的争议，却给临床医师带来很好的启示，这些拟进行手术的病例应全面考虑患者的全身情况和依从性、医师手术能力、医疗技术条件等，建立包含内外科、病理科、影像科、肿瘤科和放疗科在内的多学科综合治疗模式。当单一的治疗不能再满足患者的需求时，在遵循个体化、规范化、微创化治疗原则的基础上，其他新型靶向药物、姑息性治疗和免疫疗法在转移性GIST中的作用也不容忽视。但如何发现潜在的靶向治疗靶点、解决靶向药物的耐药问题、选择最佳的手术时机及术后用药方案仍需进一步的探索和研究。