颈部淋巴结疾病影像组学进展

陈 新综述，邹月芬审校

0 引 言

淋巴结是人体重要的免疫器官，肿瘤、感染、免疫、转移等可引起其异常，颈部淋巴结周围具有血管、神经、腺体等组织结构，准确诊断和评价具有重要临床意义。传统影像学严重依靠人肉眼的识别能力和技术经验，缺乏对影像数据的充分挖掘和稳定客观的评价，感染、转移和淋巴瘤等存在鉴别困难的情况，castleman病和木村病可误诊为淋巴瘤，在Zhang等[1]的研究中腮腺淋巴结结核像误诊为肿瘤的比例可达到60%以上。影像组学(radiomics)通过计算感兴趣区影像组学特征定量反映组织微观异质性，挖掘隐藏在图像中的多维信息，更客观高效地利用像素来源的信息，避免观察者主观性缺陷[2]，可结合临床因素综合分析，突破了主要基于形态学的传统影像模式，这些都为医师提供了更精确全面的技术支持。

1 影像组学的研究流程和方法

影像组学研究流程包括：①传统影像数据的采集，需制定严格的纳排标准。②训练队列与验证队列的划分，患者资料可按7∶3的最常用的比例随机划分[3]，同时注意训练队列和验证队列的均衡性。③感兴趣区识别，手动勾画的识别方法具有对不规则边缘更准确的界定，半自动和全自动识别具有更高的可重复性，但自动识别必然是将来的发展趋势，识别前可对图像进行降噪和标准化。④特征提取和降维，初步提取的特征可以包括灰度一阶特征、纹理特征、小波特征、几何特征等。特征的降维的方法：可通过采用主成分分析、奇异值分解等进行进一步提取；通过过滤式、包裹式和嵌入式的方法进行特征筛选，过滤式包括relief分类法、最小冗余最大相关算法(maximum relevance minimum redundancy，mRMR)等，包裹式包括子集搜索、递归特征消除等，嵌入式包括岭回归(ridge regression)、最小绝对收缩和选择运算法(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)等；还可通过机器学习方法进行降维，⑤分类或预测模型的构建，模型分为参数模型和非参数模型，参数模型假设总体服从某个分布，易于执行，但随着参数维度的增多，通过机器学习建立非参数模型成为趋势，常用的机器学习方法包括决策树(Decision Tree)、随机森林(random forest，RF)、梯度提升机(gradient boosting machine,GBM)、支持向量机(support vector machine, SVM)、人工神经网络(artificial neural network，ANN)、聚类分析(cluster analysis)、留法交叉验证(leave one out cross validation,LOOCV)、广义线性模型(generalized linear model,GLM)等[4]。⑥模型的分类或预测能力的评价，可选择在训练队列和验证队列对模型进行拟合优度和接收者操作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)检验，以最终确立模型。

2 影像组学在颈部淋巴结诊疗中的应用

通过对颈部淋巴结影像数据的深度挖掘，提取大量多维信息，目前主要用于淋巴结相关疾病状况的鉴别诊断和预后监测。

2.1预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移甲状腺乳头状癌的颈部淋巴结转移限于目前的影像技术手段检出率不高[5]，但及时的淋巴结清扫术可以延长患者的生存期，理想的状况可以达到与正常人相同的生存期。

Lu等[6]从CT平扫和静脉期图像中提取影像学特征,利用mRMR 和SVM最终选择8个影像学特征，发现影像学特征与甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)颈淋巴结转移显著相关(训练组和验证组P<0.01)，在训练组和验证组中，结合影像学特征和临床特征的放射列线图显示了更好的预测淋巴结转移的能力。本研究没有提取淋巴结的影像组学特征，仅通过PTC的原发肿瘤就能得出对淋巴结转移的预测，甚至可以预测CT未见明显淋巴结的淋巴结转移情况。Wang等[7]利用RF筛选PTC患者原发肿瘤B超纹理特征建立预测模型，得出结合横纵切面的纹理特征预测PTC颈部中央区淋巴结转移的准确率较单切面高，预测准确率达到0.78，提升了术前对患者颈部淋巴结转移的预测能力，且远高于常规超声的准确率。黄云霞等[8]通过LASSO进行PTC患者原发肿瘤B超影像组学特征筛选降维，建立的超声影像组学特征积分模型诊断的准确率为0.80，敏感度为0.87，特异度为0.77,ROC曲线下面积(area under curve，AUC)为0.77，预测Ⅵ区淋巴结转移的能力明显高于传统超声和CT的对应数值,差异具有统计学意义(P=0.00)。Park等[9]也仅利用PTC的原发肿瘤通过LASSO生成影像组学特征，在训练队列中，其鉴别转移性和非转移性颈侧淋巴结的AUC为0.71，这表明仅PTC肿瘤的超声影像组学特征就有可能预测颈侧位淋巴结转移，其利用多个超声系统建立影像组学特征，这可以扩大其临床应用的潜力，研究不需要辨识可疑淋巴结，这同样减少了对操作者个体能力差异的依赖，鉴别效能更稳定。Zhou等[10]从PTC患者淋巴结双能CT动静脉期碘图中基于LASSO和Logistic算法提取影像组学特征建立模型，结果普通影像学特征和影像组学特征联合模型显示出最佳诊断效能，可用于术前诊断 PTC 颈部淋巴结转移。

以上研究表明，影像组学可以更早更好的预测PTC淋巴结转移，为患者争取更早的治疗时机，无需可疑淋巴结特征的加入，大大节省操作时间，消除人为识别的偏倚，增加预测模型的稳定性。至于包含淋巴结影像组学特征与否的预测准确率各有高低，其受各个研究条件的影响，还需进一步探究。

2.2预测头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)淋巴结转移及状态淋巴结转移是头颈部恶性肿瘤患者预后的重要影响因素，对优化治疗至关重要。淋巴结状态的分类是治疗前患者分层的依据之一。

Romeo等[11]从口咽鳞状细胞癌(oropharyngeal squamous cell carcinoma，OPSCC)和口腔鳞状细胞癌(oral cavity squamous cell carcinoma，OCSCC)患者的CT增强图像勾画原发肿瘤区域，不勾画淋巴结，采用包裹式和10倍交叉验证相结合的方法提取影像组学特征，进而采用机器学习方法得出用朴素贝叶斯(Naïve Bayes，NB)、NB套袋法与K近邻套袋法预测肿瘤分级的准确率最高(92.9%)，对淋巴结转移的预测，J48、NB、NB套袋法和J48提升法预测准确率超过90%。Ho等[12]从OCSCC患者的MR增强T1WI图像中提取淋巴结影像组学特征，最终将6个特征输入神经网络，鉴别淋巴结外侵犯(extranodal extension，ENE)与非ENE恶性淋巴结的准确率为77%，灵敏度为80%，特异度为75%。本研究淋巴结体素尺寸存在分布异常未做进一步研究。Zhai等[13]在先前研究的基础上对HNSCC患者放疗前病理性淋巴结增强CT图像进行组内组间相关系数、spearman相关系数特征降维，建立COX回归混合模型，混合模型在训练队列的C指数为0.90,在验证队列的C指数为0.80，显示出良好的鉴别能力，显著高于基于临床特征(P<0.001)或仅基于影像组学特征(P=0.003)的模型,混合模型可以在治疗前识别出转移风险高的淋巴结[14]。这个团队还对HNSCC患者的淋巴结进行了放疗前增强CT数据的外部验证，影像组学模型包括淋巴结最小轴长和灰度共生矩阵，计算临床、影像组学和混合模型的预后评分，用Harrell一致性指数评价模型的判别能力，特定病理淋巴结的尺寸和相对灰度差异将病理性淋巴结分为高风险或低风险组的能力弱于混合模型[15]。Zhou等[16]和Chen等[17]的团队结合淋巴结的正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)和CT图像，通过证据推理方法融合多目标影像组学与三维卷积神经网络建立混合模型，混合模型在头颈部癌症淋巴结转移的预测准确度和AUC均高于单独的卷积神经网络、多目标影像组学、PET、CT模型。两次研究也同样没有细化肿瘤组织细胞类型，这一方面限制了研究结论的针对性，但也提示了研究模型一定程度的广泛适用性。他们的研究由于有PET的引导，可疑淋巴结里包含了正常尺寸的淋巴结，这比传统影像学应该具有更高的淋巴结转移的敏感度。

2.3预测颈部肿瘤患者的治疗效果和预后Zhai等[13]利用HNSCC肿瘤和病理淋巴结的增强CT图像，采用Cox比例风险回归分析建立影像组学模型，并联合临床特征建立混合模型，发现在预测放射治疗效果方面，混合模型表现与临床变量相当或略好。淋巴结主轴长度不仅反映了淋巴结转移阶段的信息，而且反映了生长模式，使用淋巴结主轴长度可作为N分期的替代。Bogowicz等[18]采用mRMR和LASSO进行特征降维，建立COX模型，包含原发肿瘤和淋巴结的混合影像组学模型可以比单纯的原发肿瘤模型更好的预测头颈癌放化疗后的局部控制结局，淋巴结的几何特征可以增加模型的风险分层能力。本研究并没有对癌细胞组织类型来源明确划分，或许是今后研究的细化方向。Bologna等[19]从非流行区EB病毒相关鼻咽癌瘤体主体和最大淋巴结非增强磁共振(magnetic resonance，MR)检查T1WI和T2WI中提取影像组学特征，借助Z评分、组内相关系数和spearman相关系数进行特征降维，建立的Cox回归模型对总体生存率和局部无复发生存率有良好的预后能力。

淋巴结状态作为预后的独立因素，需要及时有效的评价，以上研究证实影像组学能够很好地预测颈部肿瘤患者淋巴结的状态，精确分期，多维信息对淋巴结精细解剖结构受损的反应是影像组学努力的方向。

2.4颈部淋巴结多种病理类型之间的鉴别Seidler等[20]使用RF和GBM对HNSCC转移性淋巴结与淋巴瘤、炎症和正常淋巴结进行分析，证明虚拟单能谱CT图像的纹理分析与机器学习不仅有助于区分异常淋巴结和正常淋巴结，而且具体区分淋巴瘤和正常淋巴结、炎性淋巴结和正常淋巴结、转移性淋巴结和淋巴瘤、转移性淋巴结和炎性淋巴结的准确率同样很高。本研究并没有将原发性肿瘤纹理特征与淋巴结纹理特征相结合来进一步增强模型的性能，这是未来研究的一个课题[20]。张力等[21]通过LASSO算法对淋巴结CT静脉期图像进行降维，建立的逻辑回归模型对木村病和淋巴瘤的鉴别具有较高的效能，在训练组中鉴别效能的AUC为0.99，特异度为0.96，敏感度为0.97；验证组的AUC为0.94，特异度为0.79，敏感度为1.00。Zhang等[22]利用LASSO和梯度下降等算法对淋巴结静脉期CT图像进行降维，采用Logistic算法建立回归模型，模型对木村病和源自多种肿瘤来源的转移淋巴结的鉴别效能高于任何单一的影像组学特征。

以上研究提供了淋巴结恶性病变、良性病变与正常淋巴结之间的影像组学鉴别实例，但比如淋巴瘤分类鉴别、淋巴结结核与淋巴瘤和其他炎性淋巴结病变的鉴别还需进一步研究。

2.5预测人乳头瘤病毒感染Yu等[23]利用OPSCC上胸部(包含颈部肿瘤区)增强CT图像，通过Kolmogorov-Smirnov检验、二列相关、AUC和 顺序前进法筛选影像组学特征，建立GLM模型、Cluster模型、Decision Tree模型、RF模型、SVM模型，最后得出人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)阳性肿瘤体积更小，球形比例更小，形状更复杂。Leijenaar等[24]利用LASSO和logistics建立OPSCC病灶的增强CT影像组学模型，预测HPV感染的AUC最高达到0.80。研究并没有明确说明利用了增强CT哪一期相的图像。Suh等[25]从OPSCC患者MR平扫和增强图像中提取原发肿瘤和一个淋巴结的感兴趣区域中的定量特征，使用LASSO进行特征选择，分别建立logistic回归、RF和XG分类器提升树模型构成3种机器学习分类器,logistic回归分类器的平均敏感度和特异度分别为0.71和0.72，RF分类器的平均敏感度和特异度分别为0.70和0.72，XG提升树分类器的平均敏感度和特异度分别为0.62和0.65，logistic回归分类器的平均AUC值最高，并不显著优于RF分类器(P=0.34)，而显著优于XG提升树分类器(P=0.01)，表观弥散系数占据大部分具有显著鉴别差异的特征[25]。该研究并没有明确说明淋巴结所提取特征占所有特征的比例，但每个病人都提取了一个淋巴结是肯定的。

HPV导致OPSCC特征性的组织病理学，这些改变影响了肿瘤的血管生成和细胞组织结构，以上研究从影像组学层面证明了HPV阳性OPSCC的转移淋巴结的表观弥散系数和动态对比增强的独特性。另外对于颈部淋巴结肿大，最常见病因还是感染，致病菌培养的阳性率不足和时间成本较高，为了提高早期诊断和避免有创检查，影像组学在鉴别颈部不同微生物早期感染方面仍需突破。

3 目前研究存在问题和展望

影像组学自诞生以来，作为计算机辅助诊断的进一步延伸，为医疗提供了前所未有的多维度信息，具有鉴别诊断、辅助治疗的巨大潜力。人体三分之一的淋巴结位于头颈部，目前关于颈部淋巴结影像组学的研究仍然不足，目前研究存在的问题有：①多采用单一的图像类型，联合多种图像类型的研究以PET结合CT，或者B超结合CT居多，联合多种图像类型或许能提高鉴别诊断的准确率和稳定性，但同时对影像组学处理数据的能力提出了更高的要求，尤其是自动化处理的准确率。②大部分研究是单中心研究,图像采集和影像组学处理流程的标准化不足限制了研究结论的可推广性，比如图像采集机型和参数不同，病灶是否包括坏死区不统一。③很多疾病还未涉及，比如颈部淋巴结结核与淋巴结肿瘤或其他感染的影像组学研究，淋巴肿瘤分型的研究。④部分研究样本量不足，影响结果的稳定性，限制了需要大样本量的机器深度学习的推广。结合以上研究现状和问题，影像组学在颈部淋巴结方面的研究还需要影像资料和研究流程标准化，进一步推广自动化处理和基于深度学习的应用，研究早期正常尺寸淋巴结的诊断以达到早期诊断的目的，深入开展其他淋巴结疾病的研究。