甲状腺相关眼病患者的眼球病理改变△

陈良 黄潇 仝飞 沈亚 魏锐利

甲状腺相关眼病(TAO)是一种以内分泌和眼眶病理改变为主的器官特异性自身免疫性疾病，是Graves病常见甲状腺外表现[1]。作为眼眶常见疾病，TAO致病机制目前尚未完全明了，可能有多方面因素参与[2-4]。疾病的相对稀少以及临床表现的多样性可能是造成其机制未明确的重要原因[5]。TAO患者临床表现不一，随疾病进展，眶内脂肪增生，眼外肌增粗纤维化挤压眼球，出现干眼、流泪、异物感、眼睑闭合不全等症状，严重者可威胁视功能[6-7]。

TAO患者眼球各部分病理改变是患者表现出不同临床症状的直接原因，认识其病理改变将帮助我们更好地了解TAO，对临床决策具有指导意义。本文结合目前国内外研究报道，对TAO患者眼球各部分的病理改变进行总结归纳，并讨论其可能存在的机制，为TAO临床个性化治疗提供依据。

1 泪膜

泪膜是覆盖在眼球前表面的一层液体，主要起润滑眼球表面、防止角膜结膜干燥等作用。TAO患者中约65%会出现干眼[8-9]。Iskeleli等[10]通过比较TAO患者与健康人眼球突出度、眼睑裂隙高度以及泪液的渗透压发现，TAO患者的眼睑裂隙宽度和眼球突出程度均明显高于健康人，同时泪液渗透压明显升高，由此推测眼球突出和睑裂增宽导致眼表长期暴露、泪液挥发加快可能是造成其干眼的重要原因[8,10]。

TAO患者的泪腺分泌能力下降[1,9]、泪腺体积增大可能与炎症侵犯相关[11-13]。但有研究表明，炎症细胞因子的异常分泌并不会影响泪腺的分泌功能[1]。由于缺乏理想的动物模型，以上假设目前并未得到证实。有研究者观察到泪腺组织中脂肪增生[14]，但是否会影响泪腺分泌功能未知。此外，眼表损伤也可能导致泪液分泌的减少[15]。

TAO患者泪液中炎症蛋白水平上调，炎症抑制蛋白水平下调[16-18]。此外，细胞因子水平也发生了变化，白细胞介素(IL)-7水平下调，活动期下降尤为显著[19-20]，而IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)-α等炎性细胞因子水平升高[1,21-25]。上述改变使泪液成分发生变化，直接或间接参与TAO致病过程，导致干眼。而炎症蛋白及细胞因子的来源究竟是由球后炎症扩散，亦或是眼表损伤产生的炎症反应，目前仍不明确。

TAO患者泪膜破裂时间较健康人明显缩短。活动期TAO患者睑板腺失活率高于稳定期，然而，处于活动期TAO患者的泪膜脂质层厚度反而增加，可能有以下几方面的原因：(1)残余正常睑板腺代偿性分泌增加；(2)活动期TAO患者不自觉眨眼次数增多，而睑板腺分泌与眨眼有明确的关系[26-27]；(3)眼球突出导致睑板腺受牵拉，张力增高，挤压脂质，但二者之间无显著统计学关联[28]。此外，结膜杯状细胞的减少也会影响泪膜的稳定性[29]。

因此，TAO患者泪膜的病变可能是机械暴露、泪腺分泌功能破坏及泪液成分改变等多方面因素共同作用的结果。干眼作为TAO 患者最常见的表现，在其他症状不明显时需要与原发性干眼或由其他因素引起的干眼进行鉴别。

2 结膜

结膜是一层薄的半透明黏膜，包括睑结膜、球结膜及穹隆结膜，组织学为不角化的鳞状上皮和杯状细胞组成，分为上皮层和固有层。TAO患者结膜受累主要表现为球结膜的炎性充血和水肿。

TAO患者上方球结膜的受损及炎症程度均明显高于下方球结膜。上方球结膜鳞状上皮化生增加，上皮细胞密度减低，杯状细胞密度降低，朗格汉斯细胞密度增加，下方球结膜未见显著差异[29]。推测出现以上差异可能是由于：(1)上方球结膜在眨眼时受到更大的机械压力，这种机械损伤会导致炎症发生，炎症细胞因子分泌增加，导致眼表上皮细胞终末分化受损，对球结膜保护能力丧失；(2)TAO患者眼睑闭合不全和上睑回缩，使得上方球结膜泪膜保护比下方球结膜少，表层上皮细胞密度显著降低；(3)TAO患者由于上睑退缩导致对上皮细胞刺激减少，再生速度变慢。

研究表明,以上病理变化可能与结膜炎症有关。Ismailova等[8]发现以上病理学改变与普通干眼症结膜的病理改变并无二致。所以是由球结膜炎症导致泪膜不稳定进而出现干眼，还是由于干眼继发的结膜病变仍不明确，需进一步研究。

TAO患者上睑结膜炎性浸润及纤维增生与健康对照无显著差异[30]。目前尚无TAO穹隆结膜受累的报道。TAO患者结膜受累主要是球结膜的病变，其中又以上方球结膜为甚。目前研究认为其主要由炎症引起，但是否与干眼有关仍有待进一步研究。

3 角膜

角膜位于眼球前部中央，是眼重要的屈光介质。角膜中富含神经，起传导神经冲动及营养修复等作用。角膜组织结构排列规则有序，具有良好的生物力学特性，对眼球的保护及角膜的修复具有重要意义。TAO患者角膜受累一般继发于泪膜破坏，主要表现为角膜炎症、角膜溃疡、穿孔等。

TAO患者角膜朗格汉斯细胞的密度和成熟度较健康人均明显增加，提示炎症反应可能参与TAO眼表的致病过程[31]，但角膜朗格汉斯细胞的改变不排除与干眼有关。TAO患者普遍存在角膜基底神经异常，研究者认为可能与角膜炎症、机械损伤以及泪液的高渗透压有关，但以上猜测尚需进一步证实[32]。此外， TAO患者角膜神经支配受损，角膜敏感性降低，具体原因尚不清楚，可能与干眼或TAO炎症有关[33]。对于角膜未出现明显疾病迹象的TAO患者，角膜通透性明显增加，且对于Hertel突眼计测量大于20 mm的患者，通透性增加更明显，提示临床上应尽早关注TAO患者的角膜。

TAO患者角膜滞后值明显降低，受压后角膜恢复原状的能力降低，且随着疾病进展，角膜滞后值不断下降[34]。这可能与眼压升高有关，有个案曾报道TAO患者眼压升高，角膜肿胀屈曲形成角膜纹，在眼眶减压后角膜纹消失[35]。此外，有研究发现角膜滞后值与角膜中心厚度呈正相关关系[36]，但有研究表明，TAO患者角膜中心厚度与健康人相比并无显著性差异[37-38]，有待进一步证实。

Mombaerts等[39]在一项回顾性研究中报道了TAO患者角膜散光，并提出角膜散光可能是由于眶上软组织纤维化引起。有个案报道了TAO患者出现角膜的Salzmann’s结节变性，有可能与TAO患者角膜暴露有关，但该患者同时有准分子激光原位角膜磨镶术(LASIK)的手术史[40]。另一篇个案中报道了1例Ⅳ级TAO患者出现近中心角膜陷凹的罕见体征[41]。

因此，泪膜与角膜的关系就像唇与齿之间的关系，TAO患者中角膜的病变常继发于泪膜的破坏。除直接暴露因素外，角膜的病变多由炎症引起，表现程度各异，通透性改变或可作为识别角膜早期病变的证据。

4 巩膜

巩膜位于眼球后部，质地坚韧，主要由致密而相互交错的胶原纤维组成。目前尚无TAO患者巩膜受累的研究报道，可能与巩膜位置和结构有关。同种异体巩膜常作为TAO患者眼睑退缩修复的移植材料。

5 脉络膜

脉络膜介于巩膜和视网膜之间，由3层血管组成。TAO患者脉络膜受累主要是由于炎症及眶内容物增加引起的血流动力学改变。

TAO患者的脉络膜厚度异常。Ozkan等[42]发现，TAO患者的脉络膜厚度明显高于健康人，可能是由于：(1)巩膜外静脉压升高，眼眶静脉引流减少，静脉充血；(2)对球体的直接挤压导致脉络膜压力升高，视网膜中心凹下脉络膜增厚。此外，研究者发现视觉诱发电位潜伏期较长的患者脉络膜较厚，提出可以用脉络膜厚度识别视神经早期病变。然而Ozturk等[43]却得到了完全相左的结论，同时研究者还发现脉络膜血流灌注并未发生变化。Bozic等[44]研究也发现TAO眼眶组织的变化对脉络膜的血流灌注并没有太大影响，可能是眼内代偿机制发挥了作用。此外，有研究者发现活动期TAO患者视网膜中心凹下脉络膜厚度明显高于稳定期，但未发现与活动度评分之间的相关性[45-46]。

此外，一系列个案报道了由TAO患者眼眶压力升高和静脉充血导致脉络膜视网膜皱褶[47-48]。

TAO患者脉络膜的改变主要表现为厚度变化，其改变可能是代偿作用的结果，但缺乏直接证据。

6 视网膜

视网膜位于眼球壁内层，专门负责感光成像。TAO患者视网膜受累主要是由于眶内高压及炎症导致视网膜血流动力学改变及神经纤维病变。

TAO患者视网膜中央动脉收缩期和舒张期流速均明显低于健康人，阻力指数显著增高[49]，但血氧饱和度并没有显著变化，可能与脉络膜稳定的灌注有关。重度TAO患者视网膜静脉血管直径显著减小，且吸烟是其重要危险因素[50]，提示TAO患者管理中戒烟的重要性。

活动期TAO患者微血管密度显著增加，可能跟系统性高血压、高眼压、炎症、甲状腺功能亢进等因素有关[51]，相应视网膜血流量增加[52]。但另一项研究结果则表明，TAO患者视网膜微血管密度较健康人显著降低，并且发现血管密度的降低与活动度评分以及自身抗体有关，而与之前研究相左可能是由于纳入人群差异以及检测手段的差异造成的[53]。TAO患者视盘和黄斑区血管密度降低[54]，可能为反复炎症引起的慢性萎缩性改变[55]。此外，有研究报道了1例伴有视神经水肿及视盘周围出血的TAO患者，治疗后复发出现视网膜弥漫性出血及视神经水肿，考虑为眶内组织压迫导致视网膜中央静脉阻塞，实施眶减压手术后缓解[56]。

上述视网膜循环改变可能与视网膜神经受累有关，视神经损伤可导致整个视网膜厚度改变[57]。TAO患者眼压增高导致视网膜神经纤维层变薄[58]，视盘受压，视野受损，有继发视神经病变可能[59]。但也有研究发现TAO患者视网膜神经纤维层增厚，只在黄斑内侧区域变薄，研究中并未提及眼压变化，仍需进一步研究证实。

7 小结

本文主要对目前已报道的TAO患者眼球各部分受累的表现进行综述。TAO患者眼球受累主要体现在眼表(如泪膜、结膜、角膜)和眼球后壁(如脉络膜、视网膜)。眼表受累主要表现为干眼、眼表不适、异物感甚至影响视力，造成眼表受累主要原因目前认为可能是由突眼、眼睑闭合不全所导致的一系列变化。此外，炎症也可能参与其中，但炎症是否是眼表一系列病变的始作俑者，目前证据不足。球后壁的受累主要表现为神经、血管的改变，主要是由于眶内高压造成的，可能也有炎症的参与。巩膜质地相对较韧，结构简单、血管少，受累较少。晶状体和玻璃体位置较深，受累少。此外，缺乏血供可能也是其免于受损的一个重要原因。