PI3K/Akt信号通路在眼科疾病发生发展过程中的调控作用研究进展△

李晓萌 于颖欣 胡贵丽 刘小菁 毕宏生 郭大东

PI3K/Akt信号通路(磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路)广泛存在于各类细胞中，是参与细胞生长、增殖、凋亡、分化调节和葡萄糖转运的重要信号转导通路，其异常活化能使多种下游底物被激活，从而导致正常细胞向恶性细胞的转化，增强细胞的增殖、转移、侵袭能力，并可抑制细胞凋亡[1]。研究发现，PI3K/Akt信号通路在多种眼病中发挥调控作用，本文就PI3K/Akt信号通路在眼科疾病发生发展过程中的作用进行综述，为眼科疾病的病理机制研究及治疗提供思路。

1 PI3K/Akt信号通路与白内障

白内障为第一位致盲性眼病，与年龄增长、代谢障碍、氧化应激以及晶状体摘除术后晶状体上皮细胞增殖等因素有关。目前PI3K/Akt信号通路在白内障发病中的作用主要表现在调控晶状体上皮细胞增殖、凋亡、移行、间质转化等方面。同时，针对不同病因的白内障也开展了多维度的机制研究。

Hall等[2]通过构建单核苷酸多态性交互白内障易感性模型，从遗传基因组学角度分析了基因相互作用，发现年龄相关性白内障(ARC)与PI3K/Akt信号通路有关，揭示了该通路在ARC中的作用；Du等[3]的体外实验结果显示，高糖通过激活晶状体上皮细胞SRA01/04的TGF-case2/PI3K/Akt信号通路诱发上皮间充质转化，从而促进糖尿病性白内障的进展；Qin等[4]通过基因敲除实验证实多配体蛋白聚糖-4(SDC-4)可以通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路进而激活成纤维细胞生长因子(FGF)信号，从而促进细胞增殖和迁移，下调SDC-4等相关因子的表达可达到延缓疾病进展的目的。上述研究表明，不同类型的白内障的发生发展与PI3K/Akt信号通路活化密切相关。

2 PI3K/Akt信号通路与青光眼

青光眼是一种由多种因素导致的不可逆性致盲性眼病，主要临床表现为视神经退行性病变、视野缺损和视力下降，以视网膜神经节细胞(RGC)凋亡与坏死为主要病理损害。刘红佶等[5]发现，在慢性高压眼(EIOP)大鼠模型中，caspase-9表达上调会促进RGC损伤，这可能是青光眼中视功能损伤的机制之一。而近年来研究已证实PI3K/Akt信号通路的激活在抗凋亡机制中发挥重要作用。实验证明，由PI3K调控激活的Akt，可通过抑制caspase-9表达减少细胞凋亡。此外，在EIOP大鼠模型中发现，下调PI3K/Akt信号通路中磷酸化叉头框蛋白质O1(p-FoxO1)及IkB激酶2(IKK2)的表达，对青光眼模型中的RGC细胞凋亡起抑制作用[6]。

微小RNA(miRNA)是一种内源性的非编码RNA，广泛表达于多种组织，可负调控其靶基因的表达，并在多种疾病的发生发展中发挥重要作用。Nie等[7]发现，miR-149通过激活青光眼小鼠PI3K/Akt信号通路下调β-cellulin(BTC)的表达，从而起到保护RGC的作用。此外，长链非编码RNA MALAT1可通过激活PI3K/Akt信号通路抑制青光眼中RGC的凋亡，并减轻青光眼症状[8]。

3 PI3K/Akt信号通路与葡萄膜疾病

3.1 PI3K/Akt信号通路与葡萄膜炎葡萄膜炎是一类严重损害视觉健康的自身免疫性眼病，通常由免疫失调或感染诱发，miRNA已被证实通过PI3K/Akt信号通路参与了葡萄膜炎的病理过程。Verhagen等[9]通过对临床患者进行研究，发现了一个与非感染性葡萄膜炎有关的miRNA簇(miR-140-5p、miR-491-5p、miR-223-3p、miR-223-5p、miR-193a-5p、miR-29a-3p、miR-127-3p、miR-375和miR-409-3p)。生物信息学分析表明，该miRNA簇调控的靶基因与PI3K/Akt信号通路关系密切。Guo等[10]与Liu等[11]应用蛋白质组学方法,对在实验性自身免疫性葡萄膜炎大鼠模型外周血及视网膜差异性表达的蛋白质进行生物信息学分析，发现葡萄膜炎的发生发展与PI3K/Akt信号通路的活化密切相关，提示PI3K/Akt信号通路与葡萄膜炎发病关系密切。

某些生物分子如细胞因子、蛋白质等，可作为相关通路的上游或下游因子参与调控某些疾病的病理过程。研究表明，炎症因子IL-22通过激活PI3K/Akt信号通路，增加IL-22受体在视网膜色素上皮细胞系ARPE-19中的表达，进而促进炎症细胞浸润，影响自身免疫性葡萄膜炎的发展过程[12]。此外，PI3K、Akt也是参与自噬的重要因子，PI3K/Akt信号通路通过影响自噬调控树突状细胞的功能，进而影响炎症反应[13]。

3.2 PI3K/Akt信号通路与葡萄膜血管性疾病脉络膜新生血管(CNV)可致老年患者尤其是糖尿病患者严重的视力丧失，是高度致盲性疾病之一。实验研究发现，CNV模型小鼠眼组织中半胱氨酸蛋白61(Cyr61)、双链RNA依赖性蛋白激酶(PKR)及miR-155表达升高，通过PI3K/Akt信号通路增强血管内皮生长因子(VEGF)的表达、促进新生血管生成[14-16]。此外，盘状结构域2(DDR2)下调导致激光诱导CNV模型p-Akt和p-mTOR升高，这可能为预防人类病理性眼部新生血管形成提供了新的靶点[17]。

3.3 PI3K/Akt信号通路与葡萄膜黑色素瘤葡萄膜黑色素瘤(UVM)是成人眼内最常见的恶性肿瘤，其恶性程度高，容易转移至肝脏及全身，严重危害人类健康。Yan等[18]研究发现，转移性UVM患者体内胰岛素样生长因子-1(IGF-1)高表达，上调PI3K/Akt信号通路关键因子Akt、mTOR、PI3K等的磷酸化水平，进一步研究表明，IGF-1下调通路下游靶点FoxO3a磷酸化，促进UVM细胞增殖和迁移。

4 PI3K/Akt信号通路与视网膜疾病

4.1 PI3K/Akt信号通路与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病患者主要的眼部微血管并发症，同时也是主要致盲性眼病之一。梅子寒等[19]通过实验发现，在高糖诱导的视网膜病变模型中，高糖环境抑制了内源性Akt的生成及表达，促进p-Akt的产生，造成视网膜血管内皮细胞的凋亡增加，增殖减少。汤庆丽等[20]发现，激活的PI3K/Akt信号通路参与了高糖诱导的视网膜神经细胞凋亡。徐家窈等[21]研究证实，VEGF能够通过PI3K/Akt信号通路增强DR患者视网膜细胞间黏附分子1(ICAM-1)蛋白表达，加强白细胞在视网膜血管的黏附作用，破坏内皮细胞间的连接，引起血-视网膜屏障损伤，并且能够增加血管的通透性，导致纤维蛋白沉积，进一步促进血管新生。

4.2 PI3K/Akt信号通路与视网膜脱离视网膜脱离(RD)是一种严重的致盲性疾病，以视网膜色素上皮层和神经上皮层的分离为主要临床表现。叶巍等[22]通过体外实验发现，机械牵张力能够激活ARPE-19中PI3K/Akt信号通路，且与RPE细胞的上皮间质转化(EMT)密切相关。临床研究表明，视网膜脱离后光感受器细胞的凋亡是视功能恢复不良的主要原因。Mao等[23]发现，RD后肌酸激酶同工酶(CK2)减少，致使抑癌基因PTEN的磷酸化过程受阻，PTEN的表达增强，抑制了PI3K/Akt信号通路，从而诱发了细胞凋亡，提示PI3K/Akt信号通路参与了视网膜脱离的病理过程。

4.3 PI3K/Akt信号通路与增生型玻璃体视网膜病变增生型玻璃体视网膜病变(PVR)被认为是多种玻璃体视网膜病变的终极转归，是造成视力损害或丧失的根本原因。Zhang等[24]发现，实验性PVR可显著导致EMT发生，通过抑制PI3K/Akt信号通路、上调糖原合成激酶3β(GSK3β)的表达可有效抑制EMT过程。Cai等[25]通过免疫印迹检测了PVR患者视网膜中PI3K、p-Akt、p-mTOR、p-p70S6k以及p-4EBP-1的表达水平，发现PI3K/Akt/mTOR信号通路在PVR发生过程中可以被有效激活，证实PI3K/Akt信号通路参与了PVR的病理过程。

4.4 PI3K/Akt信号通路与早产儿视网膜病变早产儿视网膜病变(ROP)是一种病因复杂的视网膜新生血管疾病，目前认为患儿视网膜新生血管的生成是由于缺氧缺血致使视网膜中促血管生长因子的表达增加。随着ROP发病率的逐年上升，ROP已被认为是导致儿童致盲的主要原因之一。VEGF可刺激血管发生和生成，被公认为是ROP发病机制的主要因子之一。研究发现，VEGF信号通路可与PI3K/Akt信号通路相互影响[26]，提示VEGF在ROP的病理发生过程中与PI3K/Akt信号通路相关。生物信息学分析也表明，TGF-β信号通路、PI3K/Akt信号通路等可能在ROP进程中发挥重要作用[27]。

4.5 PI3K/Akt信号通路与视网膜色素变性视网膜色素变性(RP)是可致盲的遗传性眼底病，其病理改变主要为进行性感光细胞及色素上皮细胞功能丧失。有报道称Akt促进细胞存活的能力取决于其是否被PI3K激活。Akt一旦被激活，其可参与几种促凋亡蛋白的失活[28]。Zheng等[29]研究发现，RP模型(rd1)小鼠视网膜中Akt1、Pik3r1和Pik3r3 mRNA表达水平显著降低，表明被抑制的PI3K/Akt信号通路可能与rd1小鼠视网膜Akt失活有关[30]。PI3K/Akt信号通路和H3K27me3在rd1小鼠视网膜中形成反馈环，进而导致H3K27me3的沉积。研究同时发现，H3K27me3水平升高与rd1小鼠中感光细胞死亡相关，从H3K27me3沉积角度解释了RP的发生机制[29]。

4.6 PI3K/Akt信号通路与年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(AMD)又称老年性黄斑变性，发病年龄通常为50岁及以上。随着社会老龄化的加剧，AMD发病率正逐年上升。有文献报道，AMD通常起始于RPE的功能障碍[31]。研究分析了参与PI3K/Akt/mTOR信号通路的相关基因，发现诸如血小板反应蛋白1(Thbs1)、G蛋白偶联受体激酶6(Grk6)、磷脂酰肌醇-3-激酶调节亚基3(Pik3r3)等基因表达上调[32]，提示RPE细胞功能障碍受PI3K/Akt/mTOR信号通路介导。Akt激活在保护RPE细胞免受氧化应激中起至关重要的作用。增加Akt的磷酸化，激活Akt信号通路可以用于治疗AMD[33-34]。

4.7 PI3K/Akt信号通路与视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤(RB)是一类常见的眼部恶性肿瘤，主要发生于0～4岁儿童，RB对患儿的视功能甚至生命存在着巨大威胁，但分子机制尚未完全明确。研究发现，PI3K/Akt信号通路的活化能促使FoxM1在肿瘤细胞中高表达，FoxM1与PI3K/Akt信号通路存在相互作用，共同调控肿瘤细胞的增殖、凋亡等生物学活动[35]。miR-370作为抑癌基因，可通过负调节PI3K/Akt/FoxM1信号通路抑制RB细胞Y79的增殖，并促进其凋亡[36]。

5 PI3K/Akt信号通路与干眼症

干眼症是由多种因素引起的复杂眼病，其中眼泪膜的不稳定和高渗性、眼表炎症和损伤以及神经感觉异常在病因学中起重要作用[37]。Lu等[38]发现，人脐带间充质干细胞(hUC-MSC)可激活Akt通路，使促炎性M1巨噬细胞向抑炎性M2巨噬细胞转化；Li等[39]也证实，当PI3K/Akt信号通路活化时，可促进高迁移率族蛋白B1(HMGB1)和谷氨酸氨基转移酶的表达、抑制炎症因子的产生，从而达到治疗干眼病的目的，提示PI3K/Akt信号通路与干眼症密切相关。

6 PI3K/Akt信号通路与翼状胬肉

翼状胬肉是一种过度增生的翼状纤维血管结缔组织，属于慢性炎症性病变，生长在上下眼裂之间的球结膜上，由眼角向角膜生长。研究发现，原发性翼状胬肉PI3K、p-Akt呈高表达和活化状态[40]；miR-218-5p可通过PI3K/Akt/mTOR信号通路下调表皮生长因子受体(EGFR)的表达，EGFR在翼状胬肉的上皮细胞及其他组织中的表达减少，进而使翼状胬肉上皮细胞的迁移和增殖受到了抑制[41]。此外，He等[42]对翼状胬肉差异表达的miRNA和基因进行生物信息学分析，发现PI3K/Akt信号通路与翼状胬肉的发生发展关系密切。

7 PI3K/Akt信号通路与角膜炎

单纯疱疹病毒(HSV)是广泛存在于自然界中的具有传染性的病毒。单纯疱疹病毒性角膜炎(HSK)主要由HSV-1感染引起，居角膜病发病率和致盲原因的首位。其中基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、MMP-9是参与角膜感染的主要细胞外基质重塑酶。Ke等[43]研究发现，在调节PI3K/Akt信号通路后MMP-2、MMP-9的表达显著改变，提示PI3K/Akt信号通路的活化与HSK有关。

综上所述，PI3K/Akt信号通路在眼科疾病的发生发展中发挥着重要作用。从不同维度深入探讨PI3K/Akt信号通路在眼科疾病发生发展中的作用，对阐释眼科疾病的病理机制具有重要作用，也可为眼科疾病的早期诊断和治疗提供新的分子标志物和作用靶点。