基因检测在肿瘤精准医学临床转化中的伦理思考

王灵芝 郝 明

2015年，美国总统贝拉克·侯赛因·奥巴马(Barack Hussein Obama)在国情咨文中提出“精准医学计划”，精准医学迅速成为全球医学界关注的焦点[1]。随后，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)院长法兰西斯·柯林斯(Francis Collins)提出，癌症研究是精准医学的近期目标。精准医学是以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组、代谢组等相关内环境信息，利用基因检测、生物信息、大数据技术，为患者设计健康管理和疾病治疗的新型医疗模式。基因检测是指通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子信息作检测，分析其所含有的基因类型和基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法，从而做出对疾病筛查、诊断、复发监测、靶向用药指导、疗效及预后等的技术[2]。可见，基因检测为肿瘤(潜在)患者的早期筛查、诊断、疗效及预后评估提供参考依据，有助于实施个性化的精准治疗。然而，目前尚未有大样本的临床对比性研究，仍需要大规模、多中心的前瞻性研究加以证实。因此，在临床转化应用中首要任务是对可能出现的伦理问题进行梳理和反思，适时提出相应的伦理原则加以规范和指导，以规避技术风险，实现技术更好地服务于人类生活的终极目的。

1 基因检测在肿瘤精准医学临床转化中的应用价值

利用基因检测筛查肿瘤驱动基因、分析药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是肿瘤精准医学临床转化治疗的前提。其一，基因检测为肿瘤精准医学临床转化提供数据支持。基因数据信息是肿瘤精准医学重要的部分，解读基因检测的数据，需要大量数据支持。目前，利用生物信息学分析基因数据，通过基因序列比对、基因识别、蛋白质结构分析等，在确保数据安全性的前提下对其进行分类、储存和分析，最终为疾病的筛查、诊断、预后评估和治疗提供理论指导。2006年，美国国家癌症研究所和美国国家人类基因组研究所联合启动了癌症基因组图谱项目(the cancer genome atlas,TCGA)，收录各种人类癌症的临床数据，成为癌症研究者重要的数据来源[3]。该数据库不仅对确定新的肿瘤标志物具有参考价值，而且在临床上有助于发现可行性突变和试剂盒的研发。

其二，基因检测将肿瘤早期筛查提前。基因检测不仅能实现对高危人群的早期筛查，而且弥补了传统筛查(组织活检)在侵入性、操作性和反复性等方面的不足，可以把肿瘤早期诊断提前到细胞癌变阶段，为肿瘤预防提供基因水平的指导[4]。

其三，基因检测指导肿瘤靶向药物选择。靶向药物的疗效与基因突变状态密切相关，在使用靶向药物前需通过基因检测筛选有效的靶向药物“对因下药”，提升治疗效果。例如，非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC)的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合突变可分别提示EGFR靶向药物(易瑞沙、特罗凯、阿伐替尼)、ALK抑制剂(克唑替尼)对其有效，而乳腺癌Her-2基因扩增或过表达，提示患者可从曲妥珠单抗和帕托珠单抗治疗中获益。

2 基因检测在肿瘤精准医学临床转化中应用的伦理问题

尽管基因检测为肿瘤的精准筛查、治疗和预后评估提供新的依据和切入点，但是，在临床转化中出现了一些不可忽视的问题。首先，尚未形成统一的技术指南和标准规范，只形成部分专家共识。如《分子遗传学基因检测送检和咨询规范与伦理指导原则2018中国专家共识》《中国前列腺癌患者基因检测专家共识(2020年版)》[5-6]等。其次，基因检测平台标准不一。目前，各机构、实验室拥有多种基因检测技术平台，试剂盒种类多，质量参差不齐，没有统一标准或者必要的质量控制。而且，基因检测不同于疾病诊断，属于预防医学范畴。检测结果显示患病风险，不等于已经患病，或者将来一定会患病。例如，有专家对美国好莱坞女星安吉丽娜·朱莉接受预防性双侧乳腺切除术是存有争议的[7]。具体来说，基因检测在肿瘤精准医学临床转化中的伦理问题主要表现为以下五个方面。

2.1 基因检测数据共享与安全问题

数据共享是指研究人员、政府监管机构、资助机构等利益相关者，对数据进行各种操作、运算和分析。基因组测序信息的共享、整合，能够促进研究肿瘤分子机制以及相关医药开发。例如，美国建立癌症基因组数据库，通过利用国家癌症研究所与基础药物(foundation medicine)公司合作，进一步扩充国家癌症研究所公共基因组数据库中癌症患者的基因组信息[8]。

但是，在数据共享的同时安全问题不容忽视。因为基因测序信息承载的是群体遗传资源，关系到国家和种族安全。一旦泄露，对个体和国家将出现无法预知的危害。为此，《科学数据管理办法》规定“涉及国家秘密、国家安全、社会公共利益、商业秘密和个人隐私的科学数据，不得对外开放共享”[9]。可见，实现数据共享和保障原始数据安全是基因检测在肿瘤精准医学转化应用中需要处理的问题之一。

2.2 利益冲突问题

利益冲突(conflict of interests，COI)指当事人个体需要对两个不同主体表达忠诚或责任，而这两个主体都有可能受这个当事人科学活动的影响时，当事人就于COI之中[10]。COI反映利益相关者在角色意识、价值取向、道德水平、经济状况等多重因素的分歧与矛盾。

在临床转化中，医疗检测人员肩负临床诊治和科学研究的双重身份，潜在的利益使检测人员的临床决策容易受到不同角色的影响。基因检测为靶向药物应用提供依据，但是，目前检测费用昂贵且尚未纳入医保。基因检测对应有效靶向药物也比较昂贵，而且为了严密监控靶向药物的耐药情况，就需要多次进行基因检测。例如，在费尔法克斯遗传学与试管受精研究所的商业实验室中，每做一个基因测试就能带来295美元的利润[11]905。那么，是否存在某些医疗机构为了获取经济利益而私自添加其他基因检测，从而损害肿瘤(潜在)患者经济利益的问题呢？

2.3 基因检测信息隐私保护与实现公正问题

基因检测信息属于遗传信息，利用目前的科学技术，能逆向精准识别个体。如果检测信息遭到泄露，将对个人的保险及就业带来歧视。

首先，个人和基因检测机构是否有权对检测信息保密与保险公司是否有知情权之间的冲突。如果患某种遗传疾病的个人，能够得到健康保险，那么，这笔健康保险会非常高昂。但是，保险公司会对申请人进行遗传病的基因筛查，包括潜在肿瘤发生的基因检测信息等，这样就把某些已知的疾病作为不能受理保险的条件。那么，个人和第三方检测机构是否有权对这些基因检测信息进行保密？在给申请人办理保险之前，保险公司是否有权知道他们承担的风险？可见，如何平衡个体、保险公司以及第三方基因检测机构之间的利益关系成为困境之一。

其次，个体机会均等就业与保护健康安全之间的冲突。正义的首要标准是平等对待，即有相同需要的人相同对待。因此，按照正义的要求，每个人都机会均等地享有就业权利，但同时，社会机构也希望保护在遗传上易患病倾向的肿瘤(潜在)患者的健康安全。如果考虑到平等的就业机会，争取可能让这些肿瘤(潜在)患者处于危险环境的工作，那就没有考虑到他们的健康和安全。然而，如果对他们的健康负责，则没有给他们同等的就业机会。所以，如何平衡机会均等地就业与肿瘤(潜在)患者健康安全之间的冲突成为困境之二。

2.4 自主知情同意问题

肿瘤(潜在)患者在进行遗传咨询时，应先就诊于医院的防癌体检科或者遗传咨询科，由遗传咨询医师根据家族情况决定是否做基因检测，以及做哪些基因检测项目等。所有进行检测者都应签署书面知情同意书，详细说明检测的意义、准确性、局限性以及潜在的风险等。具体而言，基因检测在肿瘤精准医学临床转化中，自主知情同意的伦理问题主要表现为两方面：其一，是否充分告知基因检测的相关信息。在告知内容上，医生可能没有让肿瘤(潜在)患者全面了解基因检测的信息，而是竭力放大检测的利，忽视检测的弊，更没有告知保密的事情；在告知方式上，医生可能没有采取价值中立的原则，而是以特有身份诱导或劝说患者接受检测；在自由同意方面，肿瘤(潜在)患者可能没有真正自由的同意，而是轻信医生权威而盲目选择，也可能碍于医生面子被迫选择。例如，有学者认为，在产科商业性检测中，不可能存在真正的自愿自由[12]。

其二，是否充分尊重肿瘤(潜在)患者拒知权。根据自主知情同意原则，肿瘤(潜在)患者对是否知晓检测结果拥有自主权。即他们可以自主选择检测结果的解读范围，有权随时终止样本分析，同时还可以自主决定不知道结果。因为，受制于检测人员解读能力以及疾病复杂性等因素影响，一些对基因检测结果的解释未必合理，有时甚至还会带来不必要的伤害。例如，一项对乳腺癌高发家族的研究中发现，如果家族中女性是乳腺癌基因的携带者，根据基因检测分析，她们患有乳腺癌的几率是85%[11]904。但是，针对这一检测结果，肿瘤(潜在)患者有权拒绝知道。因为，知道易患乳腺癌的倾向并不是治疗该种疾病的充分条件，反而还可能会倾向于认为自己生病了，承受更大的心理压力。正如Floridi[13]所说：“掌握全面的信息不一定是件值得期待的事，甚至有可能在道德上是危险和错误的，使人分散注意力或导致严重后果。”所以，从某种意义上说，保护肿瘤(潜在)患者的拒知权一定程度上实现了维护其最佳利益的目的。

2.5 风险-受益比问题

基因检测在肿瘤精准医学临床转化应用中，可能存在更高的风险-受益比，主要源于肿瘤(潜在)患者无法得到合理预期。也就是说，即使知道检测结果，也没有有效的治疗方法，且早期干预没有任何效果。有研究显示，通过多个大型临床试验结果比对发现，做过基因检测分析的肿瘤患者，约30%～50%的患者能找到可解释的肿瘤突变，3%～13%的患者能够找到“精准”药物，其中只有30%有效，而最终受益的患者仅占所有患者的1.5%[14-15]。此外，在威尔士的一项研究中发现，如果父母或亲戚中有人患亨廷顿病，可以通过基因检测了解自己是否携带该种基因，但仍有超过一半的人不愿意做该项检测。部分原因在于即使检测结果为阳性，但该病目前无有效的治疗方法，遗传方式也不可预期，患者最终不得不面临死亡的结局，所以拒绝检测[11]875。可见，基因检测实验室或机构的遗传咨询专家需向医生、肿瘤(潜在)患者详细告知检测本身的局限性，包括检测仪器局限性、相关分析技术的局限性以及生物复杂作用结果等，保证患者有合理预期，降低风险-受益比。

3 基因检测在肿瘤精准医学临床转化中的伦理原则

面对基因检测在肿瘤精准医学临床转化中引发的伦理问题，为了更好地维护肿瘤(潜在)患者的生命健康利益，提出相应的伦理原则以规避技术风险就显得十分必要。基于此，基因检测在肿瘤精准医学临床转化中，应该遵循仁慈原则、自主原则和正义原则三个基本伦理原则。

3.1 仁慈原则

仁慈原则指行善避恶。按照弗兰克纳[16]94-98的观点，仁慈原则要求我们在实际行动上行善避恶，而不仅仅是希望或准备行善避恶。仁慈原则的内容包括四个方面：(1)一个人不应该作恶害人；(2)一个人应该制止恶、防止害；(3)一个人应该避恶；(4)一个人应该行善促进善。也就是说,行善避恶的仁慈原则的内涵体现了两方面的要求。首先，从某种意义上说，当其他因素同等时，不作恶、制止恶、避恶优于行善。之所以强调这种不作恶、制止恶、避恶的伦理优先性，与现代人类行为能力的持续辩证发展进程有关。一方面现代人类行为主体的行为能力越来越强，另一方面因其行为后果的某些负面性质日益明显，故该行为主体的行为限度也就越来越大。而且，从实际效力来说，不作恶、制止恶、避恶有待于最终转化为具有强制约束力的法律规定，具有强的现实意义。按照古典功利主义的说法，快乐是唯一的善，痛苦是唯一的恶。所谓“幸福”，指的就是享受快乐和没有痛苦；所谓“不幸福”，指的是痛苦和快乐的缺失。在临床转化中，善主要表现为肿瘤(潜在)患者因接受检测而带来保存自我生命的利益。也就是说，通过基因检测，肿瘤(潜在)患者在医务人员的指导下，采用药物、手术治疗或基因敲除等技术，做到提前干预、精准治疗，从而达到更好地维护生命健康，提高生活质量的目的。恶则表现为基因检测给肿瘤(潜在)患者的生命利益、经济利益造成损害，带来生命体验的痛苦和快乐的缺失。

具体而言，不作恶、制止恶、避恶的伦理要求，集中体现为肿瘤(潜在)患者的生命利益，尤其是隐私、财产、精神等方面的利益首先必须受到必要保护，不能因为接受某项基因检测，在获利不多甚至没有获得相应利益的情形下，反而使患者蒙受经济、精神方面的利益损害。所以，一方面，要审慎评估基因检测的标准。临床医疗工作者、基因检测人员以及肿瘤科学研究者应该结合肿瘤(潜在)患者的家族史、临床及病理学特征详细评估是否适宜进行基因检测。有研究显示，虽然通过基因检测发现多数前列腺癌患者存在具有临床价值的基因突变[17]，但由于药物研发及相关药物在前列腺癌患者临床研究中的证据有限，所以，为了能让前列腺癌患者获得更大受益，检测者的临床决策不应该受到潜在利益的影响，如为了赢得名声、商业利益等夸大基因检测的功能和相关预测，诱导其接受检测。另一方面，设计技术门槛，保护受检者隐私信息。实现肿瘤基因检测数据的共享，体现了人类攻克癌症，追求人类健康的伟大雄心。但是，由于基因测序信息承载着个人、种族的遗传密码，体现一个人、一个民族独特性的根本特质。一旦泄露，被某些别有用心的技术霸权者所使用，其危害将是毁灭性的。因此，在实际操作过程中，通过一些基于访问控制的技术，对风险进行有效控制，从而实现医疗数据共享和隐私保护的双重善好目的。目前，访问控制技术主要通过给不同的用户分配不同的资源访问权限，来确保数据仅被某些有权限的特定用户访问。如在医疗云中使用匿名数字证书、基于哈希函数的互认证和会话密钥协商协议，以及基于智能卡的密码认证等[18]。

行善是仁慈原则的高阶要求，是指在实际行动行善或促进善，即能够给利益相关者带来快乐、减少痛苦的行为。行善的伦理要求，首先体现为工具善和目的善的统一。工具善是因其为其他善所作出的贡献而被当作善。目的善是当一个事物或一种事态是因其固有的性质，而不是因其与其他事物或事态的关系而被称为善的。工具善具有工具性的价值，是达到目的的手段，而目的善则是内在善，具有根本的内在价值。生命健康因其本身的缘故而应该被合理追求，具有内在善的价值。弗兰克纳[16]181总结到，历史上很多哲学家将生命、意识和活动，健康和力量视为具有内在善的价值。基因检测作为诊断疾病、预测疾病风险的一种技术手段，在应用中应该体现工具善。也就是说，不能将其当作追求个人名声、商业利益等个人利益的某种手段。因此，有学者提出，为了防范因新兴基因工程技术的迅速发展带来的难以预测的后果，现代伦理通过加强动机溯源和后果预测，增加一种“提前性”[19]。也就是说，由于存在难以预测的行为后果，需要提前溯源基因检测行为主体的动机和欲求，通过对行为动机源头进行细致分析，综合治理，弱化那些可能产生严重后果的行为动机；此外，还需尽可能地提前采用各种方法预测和预防基因检测行为的可能后果。

其次，需要培养诚实的技术德性。具体来说，检测者以非个人的、不偏不倚的价值中立原则，客观、公正地向肿瘤(潜在)患者解释基因检测的准确性、局限性、存在的潜在风险，以及检测结果对患者本人和家庭的意义。尤其是，检测行为主体应根据最新发表的肿瘤分子特征以及精准治疗相关研究数据，形成专家共识，科学规范和指导肿瘤基因检测的检测标准、检测具体内容、生物信息学分析以及数据处理和解读。

3.2 自主原则

自主是指理性个体能够在有效思考的基础上行动，不被情感控制。在生命伦理学中，个体是否具有自主选择的能力，已经成为评估其是否具有道德地位的重要标准。如《贝尔蒙特报告》指出，人因具有自主性而应受保护，保护一个人就是保护其自主性，故将不侵犯自主性作为保护受试者的最高原则[20]。自主源于近代西方启蒙思想所倡导的理性、自由与平等的精神。基于此，自主意味着人类个体拥有平等的尊严和道德人格属性。康德认为，人类自主选择的价值来自人的尊严的绝对价值，个体尊严因分享人类整体尊严而具有道德上的平等。以尊严为基础的道德自主是作为一个整体的人类物种先验地具有的类本质，属于本体而不是现象领域。因而，道德自主的价值超越感性的自身，具有客观、公共的向度。道德自主能力也就以一种人类潜能方式呈现，而非已经展现出来的能力[21]。在《道德形而上学》中，康德明确提出，孩子从出生开始就具有人格，是一个被赋予了自由的人。即便是完全没有显示任何道德自主能力的婴儿，也具有同成年人完全相等的道德地位。按此解释诸如植物人、永久昏迷、老年痴呆等自主能力受损或者不存在的人，也应该具有与其他人平等的道德地位。

尽管以理性、平等、自由为核心的自主为人类拥有完全平等的道德地位做了充足的证成，但是，这一理性个体在做出自主决断时却遭遇了现实困境。原因在于，“自主性”以抽象的、原子式的理性个体为预设。它强调个人独立自主的“理性主义”精神，要求个人在运用其“天赋权利”时具备理性自主的能力，也就是要求其作为克服个体情感欲望、偏好满足、情境限制的理性存在者而做出决定，忽视了实践生活的复杂性和多样性。现实生活中，每个个体身处具体情境和关系网中，其自主决断受到诸如文化习俗、教育程度、认知能力、身心状况等各种因素的影响。具体而言，由于医患信息的不对称性，肿瘤(潜在)患者对于基因检测的利弊、风险与受益等信息，很难做到充分知情和自主同意。而现代医疗技术的不透明性以及影响的复杂性加重了患者的脆弱性。因此，自主在实践中“异化”为对医生的一种保护和免责模式。难怪有研究者认为，过度强调自主决定导致缺乏自主能力的人没有资格成为拥有充分权利的患者，让缺乏专业知识的患者通过自主决定承担起评估风险和益处的重担是不公平的[22]。可见，在基因检测中，过多强调肿瘤(潜在)患者做出自主选择反而会使其受到伤害，尤其是当潜在患者是儿童时，其实际自主能力与权利理念并不完全对等。因为儿童的理性判断能力处于潜在状态，尚未发展完善，而且在儿童与家庭之间的权属关系上，父母之于子女具有一种“采用物的方式”[23]的人身法权。

因此，尊重自主原则的伦理要求，一方面，明确检测者承担的风险与责任。它要求绝对承认和维护儿童的生命价值，尊重儿童潜在的自主能力。一旦做出临床决策，医者和患者双方共同承担治疗方案可能的风险和责任，防止检测者以患者自主决定的名义逃避责任。另一方面，倡导共同体参与的自主决定。针对儿童是潜在的理性主体，自身受制于父母对其拥有特殊法权的实际情形，需要由医疗检测相关人员、监护人以及伦理委员会成员参与构成的共同体，作出自主决定。具体而言，为了维护儿童的生命利益，作为信息“优势方”的基因检测相关技术人员，在检测对象、内容以及数据解读等方面应该限制代理人的部分权利。例如，在乳腺癌的基因检测中，儿童没有受益反而承受巨大的心理压力，检测者就应该限制儿童的部分知情同意权。

3.3 正义原则

正义指公正平等，这里是指善恶分配的正义。正义的根本标准是平等对待。弗兰克纳[16]106-107认为，“只有在他们当然应该得到平等待遇的意义上，他们才是平等的；而只有在我们当然应对他人的善生活做出相应贡献的意义上，当某一最小的善也为一切人所享有时，他们才是被平等地对待”。按照罗尔斯[24]的解释，每个人对与其他人所拥有的最广泛的基本自由体系相容的类似自由体系都应有一种平等的权利。每个人都平等地享有权利和自由、权力和机会、收入和财富，这是社会基本的善。可见，正义原则首先体现为给同样的人同样的待遇的形式平等。

当然，平等对待并不意味着完全没有区别。平等待人也并不是要使他们的生活获得同等的善，或使他们的善生活保持在同一水平上。因为现实中人们对善生活因个人体验、能力等的不同而表现为不平等。因而，正义所要求的是我们的所做所为是否表现出对他人善生活的同等关心。也就是说，对待他人是否应该与他们的需要和能力相称，取决于这样做是否同等地帮助或妨碍他们获得所能得到的最善的生活。

具体来说，正义原则的伦理要求体现为两点：一是保证肿瘤(潜在)患者平等地享有权利、自由、机会和收入社会基本的善。正义要求保证每个人都机会均等地享有就业、维护生命健康的权利。在不损害肿瘤(潜在)患者自身和公众健康利益的同时提供均等的就业机会、经济机会和参加保险的机会，实现制度上的保障。此外，正义原则还要求尊重患者的自主选择权，把行为个体当作是拥有自主选择权利，并为其选择承担相应责任的行为主体来对待，给他们留有同等的选择机会，以及尽可能大的决断空间。二是差别对待，正义要求给特殊困难的人格外关心。通过基因检测，个体检测出易患某种肿瘤疾病的倾向，身心完整性的基本权益可能受到损害。在社会中，可能因为检测信息泄露，导致污名化，在就业、保险等方面受到歧视。所以，为了对这些人的善生活做出同样相应的贡献，就必须根据他们的需要提供相应的帮助。而此时肿瘤(潜在)患者的隐私保护成为其特殊需要，因此，基因检测在具体操作过程中，技术上通过改善相应手段，避免因隐私泄露造成基因歧视。总而言之，利用正义原则可以为患者乳腺癌家族的儿童是否应该接受基因检测、父母是否有权为后代做基因选择决定，以及如何解读基因检测报告等伦理行为提供理论指导。

综上，随着现代生命科学技术的不断进步，基因检测终将广泛运用到肿瘤精准医学临床中，为实现人类攻克癌症的雄心提供重要的技术依据。因此，以仁慈、自主、正义的伦理原则为基础规范和引导基因检测技术的发展，使之更好地服务于人类的美好生活的终极目的。