淋巴瘤诊治中的过度医疗：惰性淋巴瘤的新认识*

杜 军 周晓军

虽然肿瘤有良恶性之分，但多年来的共识认为起源于淋巴结和淋巴组织的肿瘤(淋巴瘤)都是恶性的。近年来，由于放、化疗技术的进步的确显著提高了淋巴瘤的生存率，但越来越多的病理和临床研究也揭示并非所有的淋巴瘤都需要治疗。实际上，有一组非霍奇金淋巴瘤具有缓慢的临床病程，甚至确诊后病变会停滞多年、预后极好，完全不同于普通的淋巴瘤，称之为惰性淋巴瘤。这一组淋巴瘤虽然生物学性质仍属于恶性肿瘤，但按照传统概念进行放、化疗多数患者并不获益，甚至会有一定的反作用。这些肿瘤亚型仅仅手术局部切除即可，随访观察，患者多年无复发，可长期生存[1]。因此，为减少过度医疗，十分有必要了解这一组惰性淋巴瘤，对其进行精确的病理诊断，准确判断病情，适当的处理格外重要。

大概40%的非霍奇金淋巴瘤属于惰性淋巴瘤，其临床进展缓慢，病程较长，有着较长的生存期，但一般难以治愈。大部分患者在发现症状后开始治疗，在一定程度上缓解了症状，但随之而来的副作用也值得关注。同时，为增强效果而采用的联合化疗并不能有效改善患者的生存。因此，惰性淋巴瘤需要寻求更加有效的药物及方法。不同的惰性淋巴瘤在临床特征及治疗方面均存在着差异，需区别对待，本文将主要介绍以下几种不需要化疗的惰性淋巴瘤亚型。

1 B细胞淋巴瘤

1.1 儿童型滤泡性淋巴瘤

滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,FL)是由生发中心B细胞衍生的具有滤泡生长模式的细胞组成，包括中心细胞和中心母细胞，是最常见的惰性淋巴瘤类型，通常有一个缓慢的生长过程及慢性复发的特点。2017年版《WHO淋巴造血系统肿瘤分类》中，儿童型滤泡性淋巴瘤(pediatric-type follicular lymphoma,PTFL)是一种独特的临床病理实体[2]。虽然PTFL最初是在儿童患者中发现的，约占儿童非霍奇金淋巴瘤的1%～2%，但后来发现它也可发生于年轻人，甚至老年人中[3-6]。中位发病年龄是7.5岁～14岁，以男性为主(男女比例>10∶1)[5-6]。PTFL目前被认为是一种最常发生于头颈部淋巴结、较少累及腹股沟和腋窝淋巴结的结节性病变[7]。与成人型FL不同，大部分患者表现为局部病变，局部切除后完全缓解、预后良好且可无病生存。因此，目前对该类肿瘤推荐“观察及等待”的治疗策略[2-6]。组织学上，PTFL中的肿瘤性滤泡大而不规则扩张，有时融合、高度增殖并伴有明显的巨噬细胞。部分病例缺乏经典的中心细胞和中心母细胞，并由中等大小的母细胞样细胞组成。2017年版《WHO淋巴造血系统肿瘤分类》中提出，PTFL不存在BCL2基因重排，仅少数病例可以弱表达。PTFL也缺乏BCL6、IRF4和MYC重排[5-6]。

由于PTFL多表现为较低的临床分期，化疗不会带来更多益处，因此密切随访是其较好的处理方式，但对于临床分期较高或伴有其他亚型淋巴瘤的患者需采取化疗或局部放射治疗。

1.2 十二指肠型滤泡性淋巴瘤

十二指肠型滤泡性淋巴瘤(duodenal follicular lymphoma,D-FL)是指主要发生于小肠，最常见的部位是十二指肠降部的淋巴瘤，与其他FL不同的是，其几乎总是在较初级的阶段被诊断，而绝大多数其他类型FL通常发现时处于晚期。Schmatz等[8]的一项研究表明，此病通常在合并其他病变引起上消化道症状时被发现，或是在体检中被发现。然而，日本Takata等[9]的另一项研究显示绝大多数患者没有症状，仅一小部分患者有某种形式的腹部症状。两项研究的中位年龄分别为65岁和59岁，没有显示出对性别的偏好。在Takata等[9]的研究中，99例十二指肠降部受累患者中，5年无进展生存期的患者有97例(98%)。与之相比，27例未累及十二指肠降部者5年无进展生存期的患者仅有19例(70%)。

临床分期方面，Schmatz等[8]和Takata等[9]的研究均采用Lugano分期标准，在162例患者中，无1例分期高于Ⅱ期的患者。此外,D-FL的基因特征和发病机理相较其他FL，更类似于黏膜相关淋巴组织(mucosal-associated lymphoid tissue,MALT)边缘区淋巴瘤。鉴于其预后良好，即使不治疗仍罕见进展的病程,肿瘤学家建议采用“观察与等待”的方式来对待此种FL变体，而不需要额外的化学疗法。

1.3 MALT结外边缘区B细胞淋巴瘤

MALT淋巴瘤是典型的低级别结外淋巴瘤，以淋巴组织浸润性破坏黏膜、导致所谓的特征性改变(淋巴上皮病变为特征)。MALT淋巴瘤在临床上是胃黏膜相关淋巴瘤最常见的病理类型，该肿瘤无特异性的免疫标记，与脾、Peyer's斑及淋巴结边缘区B细胞免疫表型一致，表达CD20、CD79á，少数病例CD5阳性，而CD10、CD23、CyclinD-1阴性[10]。遗传学在胃淋巴瘤的发生发展中起重要作用,MALT淋巴瘤患者NOD2/CARD15基因 HLA-DQA1*0103、HLA-DQB1*0601和R702W突变率较高[11]。低级别淋巴瘤患者存在TNF-857T等位基因突变[12]。胃MALT淋巴瘤最常累及胃窦，内窥镜表现可从形状不规则的糜烂、浅溃疡到胃内结节或胃壁增厚[13]，10%的病例可同时累及胃肠和睾丸[14]。其临床表现呈多种多样，从恶心、呕吐、消化不良、上腹痛，到急性大出血、慢性胃出血伴缺铁性贫血、幽门狭窄、体重减轻等。少数情况下，也可出现发热或盗汗(典型的B细胞淋巴瘤表现)，甚至当胃壁有浸润时会发生穿孔[14-15]。尽管该类型淋巴瘤属于低级别，是一个惰性、多病灶的肿瘤，但其发病率和死亡率依然较高，手术切除后复发率高，且部分可转变为高级别淋巴瘤，故病理分期是必要的。近10%的低级别MALT淋巴瘤处于晚期(Ⅲ期～Ⅳ期)，可扩散到淋巴结、肺、肝和骨髓部位，需要进行抗肿瘤治疗[11]。可用于分期的影像学检查包括胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描、内窥镜超声和正电子发射断层扫描。胃镜超声检查需确定是否浸润胃壁，是否累及局部淋巴结，在随访中也会用到超声内镜检查[16-17]。

胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)感染密切相关，Hp在胃MALT淋巴瘤发病机制中的作用被认识以后，从根本上改变了这类患者的预后，即只要根除该病原菌，患者的生存率就会提高。目前，胃肠病与肿瘤学国际指南已经确定，早期的首选一线治疗方案是根除Hp，而对于晚期患者则需要辅助抗肿瘤治疗。研究表明，随着时间的推移，利妥昔单抗(抗CD20单克隆抗体)和口服烷基化药物或嘌呤核苷类似物联合治疗在疾病缓解和提高生存率方面有较好的作用[18]。

1.4 慢性炎症相关性弥漫性大B细胞淋巴瘤

2008年版《WHO造血和淋巴组织肿瘤分类》将伴慢性炎症的弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma-chronic inflammation,DLBCL-CI)列为一个单独的实体，定义为“发生于长期慢性炎症的背景下，并与EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)相关”的肿瘤[19]。DLBCL-CI被认为是一种侵袭性淋巴瘤，常表现为累及体腔部位，最常见脓胸相关性淋巴瘤(pyothorax-associated lymphoma,PAL)。在日本已有超过200例PAL病例的报道，大多数发生在用人工气胸治疗肺结核的患者，其他相关疾病包括伴有慢性骨髓炎、金属植入物和慢性皮肤溃疡等。不同临床背景中发生的肿瘤有共同的免疫表型特征：肿瘤细胞阳性表达B细胞标志物CD20、CD79á、Pax5，非生发中心免疫表型和EBV阳性。因此，有学者提出假设该淋巴瘤是在密闭空间中长期慢性炎症导致“局部免疫缺陷”的情况下发生的，即发生机制是与慢性炎症相关的DLBCL-CI。最近少量EBV阳性的大B细胞增殖性病变被报道在非免疫抑制患者中偶然发现，和假性囊肿、心房黏液瘤、心脏人工瓣膜、慢性硬膜下血肿以及与手术相关血肿等相伴发[20-23]。这些病例的分类多样，包括偶然发现的DLBCL-CI，纤维蛋白相关的大B细胞淋巴瘤，偶然发现的EBV相关性非典型淋巴细胞增生，惰性纤维蛋白相关的EBV阳性大B细胞增殖性疾病和显微镜下发生在假性囊肿内的DLBCL。无论采用何种治疗方法，所有这些病例均取得了良好的疗效。同时，它们具有一些共同特征，包括具有大B细胞形态和免疫表型、背景中存在着丰富的纤维蛋白、与EBV相关、位于狭窄的解剖空间以及惰性的临床过程等。Boyer等[24]分析了12例病例的临床病理特征并将这些病例与DLBCL-CI的特征比较后发现，纤维蛋白相关的EBV阳性大B细胞淋巴瘤完全不同于DLBCL-CI。对于这些病例，单纯手术是可以治愈的，尤其是那些尚未形成肿瘤的发生于假性囊肿内的病变。

2 胃肠道NK/T细胞增生性病变

胃肠道是结外淋巴瘤最常见的部位，占所有淋巴瘤病例的30%～40%[25]。原发性胃肠道T细胞和NK细胞淋巴瘤是一组不常见的恶性肿瘤，具有独特的临床和病理特征，但往往出现在有限的内镜活检标本上，诊断起来非常具有挑战性。尽管罕见，但认识这些肿瘤却很重要，因为淋巴组织增生性病变之间可能存在着显著的形态学和免疫表型的重叠，但临床结果却截然不同。

2.1 胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性病变

淋巴造血系统肿瘤是一种惰性的克隆性T细胞增殖性疾病，可累及胃肠道的所有部位，特别是小肠和结肠，胃、食管或口腔受累较少[26-28]。患者主要表现为腹泻、腹痛、体重减轻、消化不良和呕吐。内镜下，胃肠黏膜可表现为浅表糜烂、充血或结节状病变。绝大多数患者有慢性复发的临床过程，少数患者可在多年后发生疾病进展和向高级别转化。病理形态学主要表现为黏膜内致密、单一、非破坏性的淋巴细胞浸润，有时可蔓延到黏膜肌层及黏膜下层，肠壁全层受累通常不可见[27-28]。浸润性淋巴细胞为小淋巴细胞，核圆形或稍不规则，染色质成熟，核仁不明显，胞浆稀少、淡染，间质可有少量嗜酸性粒细胞，在某些病例中还可存在非坏死性肉芽肿。少数病例发生大细胞转化，类似于外周T细胞淋巴瘤，而非间变性大细胞淋巴瘤[29]。此病需和肠病相关性T细胞淋巴瘤进行鉴别。后者临床表现特殊，过程凶险，预后极差。该病临床呈惰性经过，可长期存活，应避免将其进行高毒性的治疗。

2.2 NK细胞肠病和淋巴瘤样胃病

NK细胞-淋巴增殖性疾病的概念由Vega首次提出，2010年日本学者Takeuchi等[30]通过10例病例提出了NK细胞淋巴瘤样胃病的概念。随后美国学者Mansoor等[31]总结了8例发生于小肠及结肠的类似病变，命名为NK细胞肠病(NK-cell enteropathy)。这是一种良性胃肠道淋巴细胞自限性疾病，但该病病理形态学类似于NK/T细胞淋巴瘤，所以鉴别诊断尤其重要，因为这两者在临床表现及预后的差异很大且误诊后将导致严重的过度治疗。该疾病女性患者居多，好发年龄50岁左右，临床症状往往不明显，故多在体检时发现，确诊依赖于消化内镜及病理活检。日本曾报道的10例患者均未行放、化疗，4年后全部患者自发缓解，而美国的8例患者中有5例未进行治疗，随访2年多未发现死亡病例。该疾病的发病机制不明，虽然日本的10例病例中有9例曾显示出Hp的感染，但目前研究尚未发现Hp与该疾病的关系，根除Hp的治疗可减少病变在这些患者中的复发。

3 惰性淋巴瘤引发的思考

鉴于对淋巴瘤认识的局限性，人们常称其为“淋巴癌”，而随着医疗水平的不断提高，人们或许不再“谈癌色变”，但面对恶性淋巴瘤，大家仍应该辩证地去看待。以上介绍了不同亚型惰性淋巴瘤的临床特征及一些处理原则，使得大家对这些肿瘤有了认识。和很多恶性肿瘤一样，淋巴瘤也有高度恶性和低度恶性(惰性)之分，只是以前我们只关注高度恶性的那部分，而忽略了惰性淋巴瘤的存在。随着检查和诊断技术的不断提高，我们逐渐认识并接受了惰性淋巴瘤的概念。从治疗角度来看，既然不是所有淋巴瘤都是高度恶性的，那么对肿瘤的管理自然应区别对待，即用于高度恶性淋巴瘤的治疗方案和处理原则不适用于惰性淋巴瘤。我们应强调对于这些低度恶性的淋巴瘤不能过度治疗，甚至部分亚型确诊后只需观察、随访就可以。

展望未来，我们期待更多新型临床及病理生物标志物的发现，将有助于鉴别出更多低风险肿瘤，从而为这些患者提供有针对性的、不同风险分层的治疗方法和预后评估，避免这些惰性病变的漏诊和过度治疗。对于那些不适合化疗的患者，可以有更多的治疗策略选择，如靶向B细胞受体的治疗，针对肿瘤微环境、表观遗传修饰的治疗，以及针对诊断和复发时免疫检查点抑制的药物等，从而满足不同患者的需求。惰性病变是某些肿瘤进程中的一种特殊状态，之前一般认为常见于甲状腺癌、前列腺癌、乳腺癌中，本文表明，淋巴瘤也存在惰性状态，也有高度恶性与低度恶性之分，其他癌有没有这种差异？哲学最讲究的就是具体问题具体对待。肿瘤的发展状态不同，是处于开始萌芽期，抑或是处于迅速扩展期或者是相对稳定(惰性)期；患者是青年人、中年人或者是老年人；不同肿瘤的微环境有何差异；不同类别的肿瘤有何特点，等等；在治疗方略上应当有所区别的。发现这些不同，针对这些不同，采用不同治疗决策，始终是临床医学所要努力的方向。