关于甲状腺惰性病变临床诊疗策略的思与辩*

夏文芳

近年来，随着医学科学技术的进步，人们对疾病的认识更加深入，在恶性肿瘤中，有一类病变因其病理过程进展缓慢且预后较好而被称之为惰性病变。从1982年首次提出惰性淋巴瘤的概念以来，惰性病变一词的应用范围已逐渐拓展，甲状腺、乳腺、前列腺和肺部等组织均发现一些无临床表现且呈进展缓慢的肿瘤，被纳入惰性病变这一范畴。由于这类肿瘤兼具恶性潜能与惰性特征，以及疾病发展本身的不确定性，如何正确识别与干预是现阶段医学界关注的热点问题。无论是医生还是患者，都对这类疾病的临床诊疗策略存在较多的困惑与疑问。医学、社会与个体在面对这一类疾病时产生了观点与利益的碰撞。本文将以广受医学、保险领域及公众所关注的甲状腺肿瘤为例，思考其差异，辨析其矛盾，为形成更合理的临床决策提供依据与支撑。

甲状腺肿瘤包括甲状腺结节和甲状腺癌。近20年来，其发病率在全世界范围内都出现了急剧的上升。根据2020年发表的中国甲状腺疾病流行病学调查结果显示，中国甲状腺单发结节的患病率为11.6%，甲状腺多发结节为7.0%，即总体患病率为18.6%，这些结节中包括约有5%～15%的甲状腺癌[1]。甲状腺癌已成为我国临床上常见的恶性肿瘤，每年约以20.1%的速度增长[2]。但普遍认为其恶性程度低，预后良好，属于相对惰性的肿瘤。因此，围绕甲状腺结节、甲状腺癌的临床诊治是否存在过度医疗的讨论甚嚣尘上。但亦有研究指出，甲状腺癌治疗不足的问题也同时存在。据统计，中国甲状腺癌的5年生存率明显低于美国[3]。本文将梳理近年来甲状腺肿瘤的相关研究证据，对该疾病的临床诊疗策略进行讨论与反思。

1 甲状腺惰性病变的界定

所谓“惰性”是相对于肿瘤的侵袭性而言，是对肿瘤动态发展特点的描述，即肿瘤的表象特征。对于惰性病变的界定目前依然比较模糊，并无明确的客观指标来直接判断。恶性肿瘤呈现何种临床表现和预后是由其病理改变的生物学行为所决定的。对于甲状腺癌而言，既包括侵袭性较低、预后较好的分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)，又包括侵袭性强、进展快、死亡率高的低分化型甲状腺癌和恶性程度极高的未分化型甲状腺癌。因此，不能将所有甲状腺癌都归于惰性病变。

DTC在甲状腺癌中占比高达90%。尤其是甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)，其生长仍受促甲状腺激素的调控，保留有一定正常甲状腺细胞的功能，呈现出较为惰性的临床发展过程，10年生存率可达90%以上[4]。因此，目前一些专家倾向于认为DTC，尤其是PTC属于惰性病变。社会上甚至称之为“懒癌”“幸运癌”。但需要指出的是，不能盲目地将DTC都判断为惰性病变。Nilubol等[5]报道美国PTC患者手术后仍有12.3%的患者死于甲状腺癌。更大规模的来自JAMA杂志的数据表明，美国PTC的复发率、远处转移率和死亡率虽未大幅度增加，但仍呈现逐年上涨的趋势[6]。将DTC都认为惰性病变，容易造成以偏概全，延误治疗时机，影响患者预后。

实际上，甲状腺微小乳头状癌(papillary thyroid microcarcinoma，PTMC)才是现阶段被大多数专家所认同的惰性病变，也是临床诊治策略上存在争议最大的PTC。PTMC指的是直径<1.0cm PTC。通过对流行病学资料的分析，发现近年来大多数新诊断的甲状腺癌都是PTMC，是造成甲状腺癌发病率剧增的主要源头[7]。

从甲状腺癌，到DTC，到PTC，到PTMC，代表着从整体到局部的逐步深入认识。实际上真正被广泛认同为惰性病变的仅为PTMC。对于这种惰性病变，近年来一直在寻求更为合适的临床策略，避免过度医疗。但需注意到，由于非专业人士对专业信息获取时的衰减效应，往往只能对主要概念形成有效记忆，因此容易以偏概全，将惰性病变的范围无意中扩大，形成甲状腺癌都属于惰性病变的概念，也会造成诊疗时机的延误。在临床现实中，甲状腺癌的过度治疗及治疗不足同时存在。

2 辩证看待甲状腺癌的筛查

随着高度灵敏的检测设备的推广和健康检查的普及，在体检中偶然发现的肺部、乳腺、甲状腺、前列腺及肝脏等器官的微小结节越来越多。例如，甲状腺体检的增加和B超分辨率的改进导致甲状腺癌的检出率显著增加。韩国将甲状腺纳入筛查项目后，当年新增约40 000例甲状腺癌，成为世界居首位的国家[8]。但新诊断的甲状腺癌中以PTMC居多，癌症死亡率并没有随发病率的上升而增加[7]。故而一些学者将全球范围内甲状腺癌发病率的增加归因于筛查效应，认为正是以B超为主的颈部影像学检查的广泛应用使得更多的隐匿甲状腺癌得以发现，而这些甲状腺癌完全有可能“人瘤共存”。这些提早发现的病变有可能给患者带来恐慌与思想负担，进而主动或被动接受了过度的医疗干预。基于上述理由，部分学者提出禁止常规进行甲状腺癌的B超筛查。美国预防医学委员会明确声明反对在无症状的人群中开展甲状腺癌的筛查[9]。

但亦有学者认为，通过筛查能够早期发现客观已存在的病变，为临床观察与甄别留出宝贵的时间。微小癌并不能完全等同于低危癌。PTMC中既包含有相对安全的“静息癌”，也包括处于早期阶段的侵袭性肿瘤。现阶段尚缺乏有效的手段能够在发现时即准确区分，但通过动态观察肿瘤的生长习性，能够尽早发现具有较强恶性侵袭潜能的甲状腺癌。同时，亦有证据表明，通过尸检或意外发现的微小癌与临床常规筛查发现的微小癌并不完全一致，在病灶大小、淋巴结转移等生物学特征以及预后上均存在差异[10]。随着民众对健康的关注度越来越高，健康体检的日渐普及，检查仪器的升级换代，在这样的社会发展背景下，发现早期病变是大势所趋。甲状腺癌高发的原因不仅仅是健康查体的普及和诊疗手段的进步，环境因素和生活方式的改变，尤其是体重的增加也是导致甲状腺癌发病率增高的重要原因。

问题的关键不在于提倡或反对早期筛查，而在于发现这些病变后应有规范的诊治策略来指导临床行为，这样才能避免恐慌，减少过度治疗。在美国甲状腺协会(American Thyroid Association，ATA)2015年颁布的指南中，对于甲状腺癌的筛查持中立态度，既不支持也不反对[11]。值得注意的是，虽然整体甲状腺癌的死亡率没有发生太大的变化，但晚期甲状腺癌的死亡率还是有显著增加，因此对于甲状腺癌早期筛查的必要性还需辩证看待，全面考量。

3 日益规范的临床诊断策略对甲状腺惰性病变的识别

临床上对于甲状腺癌的诊断，实际上是从甲状腺结节的识别开始。甲状腺结节在临床极为常见，但其中绝大多数是良性病变。由单忠艳[12]牵头的一项多中心研究发现，我国甲状腺结节的发病率较20年前增加了4.6倍。对于甲状腺病变过度医疗的担忧不仅是在如何对待甲状腺癌上，还包括涉及面更广的如何规范对待甲状腺结节。发现甲状腺结节后需要进行良恶性的判断，这一工作充满挑战。现阶段对于甲状腺结节良恶性的诊断尚无捷径可走，规范的临床诊断路径正不断完善。

3.1 不可忽略的临床基本诊断步骤

临床诊疗要从最基本的病史采集和体格检查做起。临床上大多数甲状腺结节甚至甲状腺癌的患者可以没有任何症状，但仍需仔细询问结节发生发展过程。尤其是是否有甲状腺癌的家族史及年幼时的放射线接触史，对于良恶性判断十分具有价值。同时，在对患者的问诊过程中，医生可获知患者的情绪、态度等内在心理状态和文化、经济等社会特征。医患之间也通过病史采集及体检建立起良好的合作关系。这一切都将为后期医患共同制定临床决策奠定人文基础。

3.2 规范的超声检查与报告

超声检查无创伤、费用低廉且简便易行，因此在临床应用普遍。高分辨率超声不仅可识别直径>2mm的甲状腺结节，还能进一步观察甲状腺结节及淋巴结的形态特征来评估结节的良恶性。国内外指南中都明确指出超声是判断甲状腺结节的首选影像学检查[13]。随着超声影像学的发展，现阶段对于评估的要求越来越细致。规范的超声报告应包括甲状腺腺体、结节及淋巴结等一系列结构特征的描述，并对恶性风险程度做出初步的分级评估。但超声检查并非病理学检查，是通过影像学特征来进行评估的，受检查实施者经验与主观影响较大。且在不同医疗机构，超声报告的质量并不一致，评估内容缺漏及不规范的现象屡见不鲜，这样对病变的良恶性判断及后期追踪观察都形成了实际的临床陷阱。

3.3 具有重要判断价值的甲状腺穿刺细胞学检查

甲状腺细针穿刺活检(fine needle aspiration biopsy，FNAB)是目前公认的术前判断结节良恶性、敏感性与特异性最高的检查。在国内外医学文献的描述中，一致认为FNAB操作简便，患者易于接受，是判断甲状腺结节性质、动态观察病变进展的主要手段。但在中国受医疗条件和技术所限，临床上甲状腺细针穿刺并未能广泛普及。且穿刺成功率在不同医疗机构差异性较大，医务人员对穿刺适应证理解存在偏差且应用不当，患者惧怕有创操作而拒绝进行等问题导致穿刺细胞学检查难以规范开展。随着循证研究的不断深入，对穿刺适应证给予了较以前更为明确的规定。2015年，ATA指南建议，为避免甲状腺癌的“过度诊断”，对于无高危因素，无恶性征象的微小结节无需进行FNAB[11]。因为即使穿刺结果证实是恶性，微小癌的预后安全性依然很高。

规范的问诊、体检、甲状腺B超能够判断临床大部分的甲状腺结节的良恶性。明确良性的甲状腺结节无需再进行过多的检查，定期动态观察即可。对于有疑问的病变，甲状腺穿刺细胞学的检查有助于明确结节的性质。近年来，还不断有超声造影、弹性成像技术、分子标志物等技术的引入，进一步提高了临床对甲状腺病变良恶性鉴别的准确率。但应客观看待这些新型检查的临床应用，避免滥用，严格把握适应证、规范操作才有助于合理诊疗。

4 甲状腺惰性病变治疗方式的选择

由于绝大多数甲状腺癌并不危及患者生命，尤其是PTMC，采取何种治疗方式是临床上争议的焦点。手术治疗是甲状腺癌的最主要的临床治疗方式。既往不管是什么程度的甲状腺癌，即便是PTMC，由于担心癌症的侵袭性，如甲状腺外侵犯、区域淋巴结转移等，多建议患者进行手术治疗。但是，外科手术费用相对较高，也会带来一些并发症，影响患者的生活质量。

对于PTMC这种相对惰性病变，能否不采用手术治疗？近年，已出现了一种针对PTMC患者代替手术治疗的方法，即“主动监测”(active surveillance，AS)，在监视过程中如发现肿瘤进展再进行积极手术[14]。对于惰性病变而言，AS能够延缓或避免手术治疗，减少潜在的甲状腺惰性病变过度治疗，减轻患者经济负担。随着越来越多的证据证实AS的安全性，国内外已有多家甲状腺癌治疗指南支持在PTMC患者进行充分评估为低风险后采用AS代替积极手术[11,15]。但亦有专家持反对意见，认为虽然PTMC一般预后良好，依然有局部复发和远处转移发生，少数仍可能死于PTMC。PTMC并不一定就是早期癌，同时有一些分期较晚的PTMC隐藏其中，AS策略有可能导致后期手术难度增大，并发症增多，甚至增加相应死亡率。解决这个矛盾的关键在于，对于PTMC要注意两个执行AS策略时容易出现的误区[16]：(1)并不是所有PTMC都是惰性病变。微小癌并不等同于低危癌，PTMC也可能具有较强的侵袭性。AS策略仅适用于经过谨慎、充分评估后的低危PTMC。(2)AS是主动监测，不等同于普通观察。这些低危PTMC患者要接受定期的超声检查，必要时还需进行穿刺细胞学检查，以评估病变是否发生了临床进展需要转为手术治疗。AS与手术治疗并不对立，是在对病变科学评估的基础上采取对患者最大获益/风险比的选择，是在动态积极监测中因病制宜的治疗策略。日本是目前AS应用最为广泛的国家，据统计约超过50%的低风险PTMC使用AS代替手术。但是，对AS的指征和建议各医疗机构之间并未统一，存在较大差异。因此，对于PTMC的干预策略，是选择积极手术，还是选择AS，需要更多的临床依据来规范治疗路径。

由于PTC的惰性生物学特性已被大多数专家所接受，对于需要手术治疗的甲状腺癌，手术方式和手术范围也较前有所改进，逐渐趋向于更为规范、谨慎和相对保守。例如，对于直径1cm～4cm的低危型甲状腺癌可以采取甲状腺部分切除；对于直径<1cm低危型微小癌可以采取甲状腺部分切除，也可以不选择立即手术，代之以定期复查；预防性中央淋巴结切除的适应证更加严格等。这样一些手术具体操作的改变正是基于对甲状腺癌生物学特性更深度的了解，更细致的病理分层，更具说服力的循证医学证据而产生的临床应对策略。

5 临床复杂性对诊治决策的影响

不同时代的医学模式是对当时人类健康与疾病的特点和本质的哲学概括，临床行为实际上是社会经济发展和医学科学发展的共同衍生物。临床上对于惰性病变到底采取何种诊治策略实际上影响因素众多。即便是有众多的甲状腺癌的指南与共识可依，但对于每一个具体病案，仍然不得不面对来自医方、患方以及社会的执行困难和理解偏差等诸多问题[17]。例如，在日本所进行的低危PTMC患者AS观察策略，是建立在高水平诊疗团队、素质良好的患者、完善的综合评估、和谐的社会医疗环境基础之上的，在我国现阶段难以全面复制与开展。我国各医疗机构水平参差不齐，不同医生的专业知识更新有较大的差异，而患者普遍缺乏医学常识，经济基础有限，就诊随意性较大，难以追踪观察。同时，还存在患者难以接受观察后病情加重的结果，以及医生对潜在医疗纠纷的顾虑等问题。从上述可以看出，具体的临床策略必须兼顾医患双方的人文、伦理及社会背景等诸多因素。

在制定临床策略时需充分考虑患者的心理特征。临床医生所面对的不仅是“病”，还有“人”。患者面对甲状腺癌时有恐慌、有焦虑，也有逃避。制定治疗方案时，需要充分评估患者的内在心理和承受能力。通过医患交流形成共同决策是一种较为理想的临床模式。不管是AS还是手术治疗，都需要给患者提供必要的心理支持。影响患者生活质量的不仅是病变本身和临床诊治策略，还有心理的辅导与人文关怀。

经济因素也对临床行为产生影响。医疗保险部门承受着甲状腺癌带来的巨额医疗支出的压力。按照既往我国对《重大疾病保险的疾病定义使用规范》中重疾险的定义，甲状腺癌属恶性肿瘤，即购买了重疾险的消费者罹患甲状腺癌后，可按重疾获得赔付。但2021年2月1日开始执行新的重疾界定。这是近13年以来重疾首次发生改变。新规则中突出的一项改变是，甲状腺癌将根据TNM分期区分为不同轻重程度。Ⅰ期以上仍为重疾，按100%保额赔付，Ⅰ期及以下的甲状腺癌不属于恶性肿瘤，也就不算重大疾病，只赔付保额30%。这些医疗费用支付方式的变革即来源于临床，又将推动临床行为产生变化。

总之，甲状腺惰性病变的界定、筛查、诊断与治疗还存在着诸多的困惑与争议。其根本原因在于对于医学，对于自然科学，人类还有太多的未知。运用哲学思想，从知性思维到辩证思维，能够帮助解释一定范围内的自然和社会中的现象，能够帮助对未知领域的理性思考。甲状腺肿瘤客观存在着不一致性，虽然大多数患者呈缓慢进展和预后良好，但仍有少部分患者的差异较大。因此，临床上既存在一定程度的过度医疗，又同时存在诊疗不足的矛盾现象。理性看待事物的不一致性，寻求更多的证据帮助临床决策是解决当前矛盾的理性方法。近年来循证证据的不断获得，当前的临床诊疗策略已发生了更为合乎肿瘤生物学特征的可喜变化。随着科学的不断发展，如甲状腺肿瘤高识别效能分子生物学探针的发现，安全优效的治疗手段的问世，目前的困惑与争论将日趋明晰，但新的矛盾又会接踵而来。让我们立足当下，规范临床行为，同时放眼未来，将临床问题凝练成科学问题，积极探索疾病的奥秘，寻求更为合理的临床策略。