肿瘤惰性病变与医疗干预*

何裕民 邹晓东

“肿瘤惰性病变”是个热门且敏感的话题。笔者曾就此发表过议论，国内外相关论述也不少，深知很可能引发争议。何以仍有兴趣旧话重提？一则是命题之作，应邀而写；二则是认为现实中这话题背后折射出医界的尴尬，且相关倾向正侵袭着健康的医疗秩序；笔者似乎有未尽之语，故想借医学哲学视野，斗胆放言，理性分析，以求证于同仁，厘清思路，善作决策，有助于优化临床诊疗行为。

1 基于既往个案的概念性认知

笔者对惰性病变(惰性癌)的认知，并非始自文献或理论分析，而是源自临床经历。

20世纪七八十年代初，笔者就有过类似经历，以至于影响了自我医学观，这已见诸记录[1]1，不复述。

进入21世纪后，类似经历更丰富，对策也更从容。2000年，笔者收到一位徐姓患者家属的求助，该患者先前在外院行胰腺癌手术失败，术中可见胰腺部灰白色的巨大肿块，严密裹住胰大动脉，已无治疗可能。而患者本人对病情毫不知情，仅在笔者处接受中医药抑癌治疗。经治疗半年后，原由胰腺占位引起的心窝下隐痛消失，此时患者方知自己罹患胰腺癌，既已无不适症状，便彻底释然。到了2003年10月，患者因严重胆石症，由原手术医生行胆囊切除术，发现此时患者胰腺已完全复常，与他原先术中亲眼所见的情形迥异，代之以似正常的胰腺组织。中央电视台“科技之光”栏目组获悉此消息后对该例个案进行了跟踪报道[2]。

2014年，一位年逾八旬的上海市老领导于笔者处就诊，前因尿血，外院尿脱落细胞检查可见肿瘤细胞，疑似移行细胞癌，倾向来自膀胱，但多次膀胱镜检并未发现病变确切部位。鉴于患者业已高龄，膀胱癌通常也被认为是一种惰性癌，故只想接受中医药抑癌治疗。治疗数月后血尿消失，一年后影像学随访、复查尿脱落细胞，均未见异常，诊治至今已有七年，患者总体状况良好，无明显不良症状。

笔者行医40余年，经治癌患者5万余人，类似个案见证过不少，散见于各癌种。惰性癌的自限性现象早已被学界注意到。早先的一种解释认为癌有自愈倾向，但机理语焉不详。“自愈”也曾被看作是一类偶尔意外。更有学者借进化来解释，如英国皇家医学科学院院士、血液肿瘤专家格里夫斯(Greaves)[3]在《癌症：进化的遗产》中指出：是进化导致癌的出现、进展或回溯，因为细胞总处于“钟摆样效应”中,既可向更为恶性程度进展，适宜条件下也可以逆回到初始状态。虽具体机理仍较茫然，但至少可解释部分临床现象。基于上述普遍存在之事实，引发了笔者对此概念的思考。

2 癌症发展异质性与惰性癌概念的沿革

20世纪80年代，人们在对淋巴瘤的观察中注意到有些非霍奇金淋巴瘤临床进展缓慢，遂根据病程发展的异质性，区分出惰性及侵袭性的，“惰性”(indolent)专指前者。2008年，世界卫生组织分类定义的B细胞惰性淋巴瘤包括：小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病、Ⅰ级～Ⅱ级滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤等[4]。此外，在上皮来源的恶性肿瘤中，人们也发现存在着不同类型，包括进展缓慢、很少引起临床症状，甚至不影响生存的亚型等，对于这类遂命之为惰性癌(indolent cancer)。

Welch等[5]认为癌症进展普遍存在着异质性。其发展粗略可见四种类型：“快速进展”(fast)、“稳步进展”(slow)、“很慢进展”(very slow)、“无进展”(non-progressive)；后两种类型常进展非常慢，接近于静止，被认为是非常惰性的，可多年后并无症状地存活，患者甚至可因其他原因死亡而无癌之不适。

2014年，时任中国科协主席的病理学家韩启德院士[6]提出恶性肿瘤依据其进展速度可分为三种类型：(1)进展型：一旦发现即使立刻治疗往往也已经难以逆转；(2)进展缓慢型：症状出现以前还有相当长一个时间窗口可以被检出，而且病理上还属于早期，治疗可以减缓或者中断其病程；(3)停滞型(indolent)：发展非常缓慢，直到人的生命终结时还不会出现症状或引起死亡，有些甚至自动消失。且认为“每种恶性肿瘤都包含这三种类型，只是不同肿瘤包含某一种类型的概率不同”而已。他在讨论中引证上述研究，可认定是上述观点的进一步阐述。而最终分成三种类型，比前文的四种似乎更合理些。因为“很慢进展”与“无进展”等的界线难以界定。这一见解是深刻的，有实用意义。至少，困扰我们多年的临床错综现象，借此分类之认识得以冰释。

国外学者对此概念的应用走在我国前面，2019年，梅奥诊所借助计算机辅助图像分析技术创制了肺癌侵袭性评分系统(score indicative of lung cancer aggression，SILA)。该系统根据病程发展态势将肺腺癌患者分为三组：惰性组(indolent)、中等预后组(intermediate)与较差预后组(poor),相对应的5年生存率分别为100%、79%、58%[7]。如此分类处置，能有效减少惰性肺腺癌患者经受不必要诊疗伤害的风险。

3 由惰性病变衍生的过度诊断现象

上述文献提及1975年～2005年的30年间，美国5种癌的发病率都增加了3倍左右，但它们的死亡率却并无变化[5]。韩启德院士[6]认为，合理的解释是“近几十年医学诊断技术的快速进步，查出了很多本来不治疗也不会死的‘癌症’病人，人为地拔高了发病率”。一语道破临床痼疾，针砭时弊！过度诊断确已泛滥成灾。

前列腺癌是美国男性第一大癌，前列腺特异性抗原(prostate specific antigen,PSA)筛检在临床上被广泛应用。美国一项研究对76 685例男性(55岁～74岁)进行每年一次的PSA筛检；对照组38 345人，不做任何筛检。结果显示，筛检组发现前列腺癌108.4例/万人年，对照组97.1例/万人年；筛检组较不筛检组多检出12%；但死于前列腺癌的筛检组为3.7例/万人年，与对照组的3.4例/万人年，无统计学差异(甚至不筛检组更低)[8]。另一欧洲多国的同质前列腺癌研究则显示，筛检组死亡率似乎稍有下降；但韩启德院士[6]深入分析：每筛选1 409人才能减少1例死亡；而每筛选1 409人将多检出49例患者，其中48例属过度诊断。故他强调，总体上“被筛检者并没从诊断和随后的治疗中获得益处”。

同时，美国预防服务工作组也宣称：PSA筛检对于65岁以下的男性而言意义非常有限，对降低前列腺癌的特异性死亡少有或没有帮助；甚至过度治疗还会造成严重副作用；如每3例切除前列腺与每7例接受放疗患者中就会出现1例勃起障碍；每5例切除前列腺患者就会出现1例尿失禁，这些给他们的预后及后续生活带来了不少伤害[9]。

肺癌是世界范围第一大癌。Patz等[10]报道了低剂量CT检出的1 089例及胸片检出的969例，总共2 058例肺癌；随访多年，确定其中18.5% 的肺癌、22.5%的非小细胞肺癌、78.9%的肺原位腺癌可能属于过度诊断。而该文中的过度诊断指该癌不会进展为明显致命恶性肿瘤，即属于惰性癌。可以说，临床上经低剂量螺旋CT检出的肺癌中，至少超过18.5%是惰性的。

有研究团队对93个肺癌研究项目进行荟萃分析，遂将惰性肺癌定义为：Ⅰ期(国际分期标准)、肿瘤倍增时间大于400天、PET/CT标准摄取值(SUV)≤1、肺组织瘤块大小1cm(中位)；结论为在低剂量螺旋CT筛查中，可见潜在的、惰性的、非致命性的癌，建议医生在筛检中碰到肺内缓慢生长的小结节时要把惰性病变考虑进去，尤其是SUV≤1者[11]。

美国另一项肺癌荟萃研究比较不同筛检策略的效果，涉及453 965例研究对象。结果显示，每年一次X线胸片，筛检与不筛检没有差别；但每年两次以上的，肺癌死亡率反而增高。仅在吸烟和曾吸烟的高危人群中，CT与胸片检查相比，才显示肺癌死亡率有所降低[12]。故韩启德院士[6]总结说，肺癌的CT及X线胸片筛检，“从减少死亡的绝对数来看没有多大实际意义”。

国外学者进一步分析发现：肺癌中细支气管肺泡癌有别于其他非小细胞类型，总体呈惰性态势，死亡率远低于其他肺癌；且与吸烟关联性较弱[13]。而一项发表于2001年的研究报告提示，细支气管肺泡癌若病理1期的，1年生存率几近100%，5年生存率达到了83%[14]。有鉴于此，2011年国际肺癌研究学会、美国胸科学会和欧洲呼吸协会共同提出了国际肺腺癌新分类，使用肺原位腺癌来代替细支气管肺泡癌的名称[15]。

又如，乳腺癌是中国女性第一大癌，每每令妇女恐惧不安。然而，既往研究已发现，死于非癌的40岁～50岁的女性中做乳腺组织切片检查，居然有约40%患乳腺癌[16]。一则表明乳腺癌非常常见，二则在当事人不知情状态下它并没有那么可怕。有研究提示，乳腺导管原位癌是以惰性为主的，只有约8%的导管原位癌会进展到临床特征显著的浸润性癌[17]。临床上，乳腺导管原位癌约占乳腺癌的13.3%～48.0%。而乳腺结节及导管原位癌经15年随访后，特异性死亡率仅2.9%[18]。因此乳腺结节及导管原位癌应以主动监测方式为主，而不是一经发现就立即根治性治疗。此外，浸润性乳腺癌临床最为常见。研究表明，约30%的浸润性乳腺癌也可归为惰性病变[19]。作为一佐证，人们对乳房钼靶等例行检查之意义也提出质疑。如2014年加拿大科研人员公布的一项有颇大反响的研究显示，纳入了近9万名受试者，随访跨度25年，项目中40岁以上受试女性每年接受一次乳房钼靶检查，5年后及25年后，尽管发现的乳腺癌患者有增加，但特异性死亡率并没有改变，故质疑每年一次的钼靶筛检之意义[20]。尽管也有研究者对此表示反对，因为早年似有证据表明钼靶筛检乳腺能使10年死亡率降低30%。而比较其绝对意义后，韩启德院士[6]认为，如此做充其量使乳腺癌死亡率从3.3‰降低到2.3‰，即每年每筛检1 000个人才可减少1个人死于乳腺癌，却徒增了许多被扣上乳腺癌帽子而恐惧者。

现今临床甲状腺结节患者很多。临床上女性甲状腺结节检出率约为65%～80%。一旦穿刺，往往检出癌变，令人焦虑万分。其实，甲状腺癌大多是典型的惰性癌。有项研究多次被提及，美国1975年～2009年甲状腺癌发病率几乎翻了3倍，但死亡率基本保持不变[21]。特别是20世纪80年代后，检测水平快速提升使得甲状腺癌的检出率飙升了2.4倍，但死亡率却没有变化，增加的几乎都是微小乳头状癌[22]。又如，芬兰对无甲状腺病史的成年人进行穿刺，结果有36%被检测出甲状腺乳头状癌[23]，可见其之普遍。研究进一步明确，甲状腺癌中85%为乳头状癌，50%以上为微小乳头状癌；而乳头状(含微小乳头状)甲状腺癌患者的10年、15年总生存率分别为94.6%和90.7%[24]。因此，完全有理由把它归结为惰性病变。鉴于此，国内学者在讨论此问题时，引用美国放射科医生的调侃：是到了“关闭超声波检查的时间”了。因为通过超声检测出的甲状腺结节几乎都是惰性的[22]。如此，至少可缓解芸芸女性众生因此而引起的严重焦躁不安。

此外，其他肿瘤中类似的惰性病变也普遍存在。惰性癌占所有癌症约15%～75%，高低差异取决于肿瘤发生的部位及性质[5]。2016年在“医学与人文高峰论坛”上笔者做了《从治水之变迁，谈慢性病调控之变革》的专题报告[25]，为说明问题，请助手帮助分析了门诊数据库内的患者情况，发现3万多例患者中进展型的约占5%～15%。其中，胰腺癌等公认的比较凶险的癌种中占了20%～35%；一般常见(如乳腺、肺、食管)癌等约占15%，前列腺癌、甲状腺癌等只占2%～3%。缓慢发展型是主体，占总数的40%～50%，呈停滞型的占35%～45%，主要见于老年人及情绪良好者，且以甲状腺癌、前列腺癌为最多。肠癌、宫颈癌、阴道癌、子宫内膜癌、部分肺癌(如肺原位腺癌)中也不低，约40%～70%。可见，不同器官的癌变都会出现惰性的，只不过其比例不一。

由于不同肿瘤的惰性病变之界定十分专业及具体，而相关认识刚刚起步，有待于深入探讨、比较、追踪、鉴别，以期形成共识，故不作深入展开。

4 破除过度诊疗难题，观念变革应先行

4.1 从根本上树立更加正确的健康和医疗观念

进入21世纪后，癌症的应对取得三大进展：(1)发达国家癌死亡率已越过峰值，明显趋降了；(2)一大批前沿的诊疗方法、技术问世(包括靶向药、PD-1、CarT等)，应对手段、方法更多，更可从容以对；(3)对恶性肿瘤进行“门户清理”，将一些低危甚至是无害的惰性病变开除“癌”籍。而最后一条的意义毫不逊色于前二条。但人类只是重视有形的技术、药物及数据等，却易忽略正确医疗健康观念的价值。

4.1.1 消解对癌的高度恐惧是首要

很少有人因疑为糖尿病、冠心病而惶恐不安，盲目拼命寻求过度治疗的，尽管这些病的死亡率并不低。消除对“癌=死亡”的无谓恐惧，是我国釜底抽薪解决过度诊疗之举。但这方面我们做得远远不够。例如，即使确诊为惰性肿瘤，例如，同为非霍奇金淋巴瘤，国内最终确定为惰性亚型的，只占总发病数的27%，而国外却占43%；确诊后愿主动处于观察随访状态的人数，国外是国内的2.25倍[26]。这些表层差异背后，深层次根源主要就在于中国恐癌文化之根深蒂固。

4.1.2 适当情况下以惰性病变替代癌命名

一旦告知患有癌变存在，人们大都会自动跟进一连串迫切且非理性的诊疗过程，想尽办法根除它，其中大多数带有创伤性。同时，患者的心身也开始承受痛苦、不安、恐惧等。大量患者因癌而焦虑恐慌、忐忑不安，每每加重病情，并因惰性病变而导致生活质量极差。有美国专家提出“解决这一问题的方法之一，是更改筛查中发现病变的名称”[27]。2013年7月，美国一些主要癌研究机构的资深专家倡导需重新定义“癌症”[28]。他们建议，应当对癌的诊断和治疗进行彻底改革，包括改变癌定义本身，并把这个词从一些常见的诊断中清除。他们意识到癌筛查中在乳房、前列腺、甲状腺和肺部等多处发现的“病变”，许多不应称为癌，应重新归类与命名，改成“上皮来源的惰性病变”(indolent lesions of epithelial origin，IDLE)。

国内学者杜军等[27]提出需加强IDLE研究，强调多学科专家通力合作，系统定义病变命名，明确IDLE演变的规律及其特征，并且在适当情况下，以IDLE代替癌之命名，由此减少患者的无谓焦虑，助其趋利避害。

4.1.3 对惰性病变的过早干预并非明智之举

有回顾性研究揭示，惰性淋巴瘤(大多为滤泡性淋巴瘤/小淋巴细胞型)经中位时间10.6年随访后，73%依然存活，36%的患者从未做任何化疗；10年生存率与15年生存率分别达到75%和66%。而且早期不化疗，仅用利妥昔单抗(美罗华)也获得了同样的存活率[29]。另有对照比较，近60年，惰性滤泡性淋巴瘤患者生存时间/生存率大幅度提升，追踪其原因可能就是放、化疗的减少；且未接受放、化疗的患者生存时间要高于立即放、化疗者，前者中位生存时间为15年，而后者反而只有12.1年[30]。类似现象在其他恶性肿瘤中也存在。如有研究表明，1/4左右早期肺癌无症状者可能是惰性癌，早期手术并不能使他们获益；而少数Ⅰ期肺癌患者即使经历了完满的手术切除后仍在5年内复发并最终导致死亡，故惰性癌的积极治疗需慎重[31]。笔者更欣赏肝癌外科院士汤钊猷[32]倡导的“(对肝癌)有时不治疗是最好的治疗”。此语既充满哲理，且可针砭时弊，还能借舒缓以救患者于忐忑不安劣性心境之中！总之，笼统说癌的“早治疗”需要商榷。至少，笔者的临床经验提示：有些癌不宜倡导“迅速”“积极”的“早治疗”。

4.1.4 重申并传播“癌症是慢性病”的立场

基于临床体验，21世纪初笔者展开了探讨。针对当时中国社会普遍盛行的恐癌思潮及应对过激倾向进行分析：认为合理应对，多数情况下癌只是种慢性病。并就其机理作了解析，出版了《癌症只是慢性病》一书。书中阐述了癌是慢性病之理之据，十分畅销。并提出防治癌“需从(原本的)应对战略失败中走出”，“不可企及的治愈理想”需检讨，治癌“目标需适当调整”，“慢性病对策：不求速效，但求长期稳定”；“治疗要打‘组合拳’”，“适度治疗：聪明人的最佳选择”，“对抗性治疗无效时不妨后退一步”，“姑息治疗应贯穿于癌症治疗全过程”，中西医加非医学措施的“三驾马车：最佳的康复模式”；其中包括饮食、心理、压力调整、社会支持等多方面[1]101。从今天看来，上述阐述虽显粗疏、简略而欠缺深度，但基本见解还是有拨乱反正之意义和一定前瞻性的。在过度诊疗现象大行其道的当下，重申并推广此立场，能一定程度上缓解或推迟惰性病变患者受到不必要治疗与过早根治性治疗所带来的伤害。

4.2 普及癌防范知识

对具有罹患进展癌风险者，重要的是制定有效的防范、阻断策略，减缓其进程，这需要向社会普及相应的专业防范知识。

远的不说，这次新冠病毒防控中国初战告捷，风景这边独好，科普形式的“三件套”“五还要”等功不可没。正是这些，动员起全民积极主动参与取得了成功。癌症防控也同样！这一问题涉及广泛，极其重要。但我们做的却远远不够。有果必有因。数万例临床实例提示，每个患癌案例总能寻觅出其危险因素，这些就是防范的重点[25]。当然，这有马后炮之嫌。笔者曾感慨认为，叙事医学的真正旨趣在于常规生物学认识的同时，借叙事不断“追问”，努力“复原真相”[33]。故很多情况下，能够获悉超出一般认知的患癌“真相”。不断叮咛癌(包括惰性癌)患者尽可能针对性地防范，就是我们临床取效的关键所在，也是很多情况下从容应对的底气所在。对此，坊间已有专论，笔者也做过不少阐述，涉及饮食、心理、认知、自我调整、社会支持、行为纠治等，在此无法详细展开，仅补充以下四点。

4.2.1 强调大健康立场

癌有时是种生活方式病，防范、阻断需从生活方式优化做起，这需持有大健康立场。这虽是老生常谈，但很有意义。笔者原本倡导的癌防范、治疗三驾马车——西医、中医、非医学措施[1]101，后者涉及很多，汤钊猷院士[32]甚至倡导游泳与买菜都可以作为处方。

4.2.2 重视压力纾解

前已述及，从进化角度而言，压力是促使癌进展(包括治疗成败)的重要因素。能否纾解压力就成为稳定惰性病变的关键环节。近期有多项研究证明了这一点，如《科学》子刊论文表明，压力会导致肺癌耐药性的发生，加速癌细胞的生长；缓解压力则能起到增强抗癌疗效的作用[34]。《自然医学》刊载的论文揭示，精神压力可通过激素以及神经递质等因素，影响抗肿瘤免疫应答，最终导致抗癌治疗的效果变差[35]。

4.2.3 纾解压力始自认知改善

生了癌中国人都怕，这是现实，它也是过度诊断、过度治疗在中国泛滥尤甚的思想根源。据笔者的经验，纾解IDLE患者之压力可始自帮其改善认知。我们常借隐喻说理来纠正认知、消解压力。公众易于理解：正常组织就是好细胞按部就班运作，癌是坏细胞聚众闹事；但坏细胞有程度不等。从好吃懒做、无赖、偷鸡摸狗……一直到杀人越货、十恶不赦，都属“坏孩子”之列。杀人越货、十恶不赦应严惩不贷；而好吃懒做、无赖等则更应教化开导。动不动就手术，放化疗等严惩(激进的根治性)措施，对好吃懒做、无赖者的改造，也许弊大于利。甚至逼其狗急跳墙，走向极端。临床这类事例不少，如此解说每可冰释。

4.2.4 建立合理的配套机制

这涉及很多方面，包括大力普及网上医学科普，人应把健康知识掌握在自己手中，若一时难以定夺，不妨借助互联网等多方咨询，货(治疗方案)比三家；需改革医师评价体系，就像一见炎症就用抗生素的医生绝不是好医生一样，动不动就开刀，放、化疗，靶向药，免疫疗法的肿瘤科医生也不是十分称职的医生；应当建立相应的中长期追踪评估制度，以考核病前期医师临床决策的合理性。

总之，惰性病变应引起全社会的高度重视，与时俱进地做好适宜的医学干预工作。