肺纤维化合并肺气肿综合征的临床研究进展

廖熙海

（防城港市第一人民医院，广西 防城港，538021）

既往临床工作中对肺气肿、肺纤维化认为是两种不同个体，在病理上有各自病理特征，而所引起不同病理生理改变。随着高分辨率CT普及和应用，人们逐渐认识到少数情况下肺纤维化、肺气肿可存在于一体。1990年Wiggins报道肺气肿合并隐源性纤维性肺泡炎，2005年Cottin等正式将疾病命名为肺纤维化合并肺气肿（CPEE）[1]。CPEE临床症状、体征及临床表现、影像学及组织病理特征及其预后与单独肺纤维化、肺气肿表现不一致，为此，对疾病相关诊断、治疗研究对患者康复尤为重要。文章就CPEE临床研究进展如下综述，现报道如下。

1.CPEE临床诊断

1.1 临床表现

CPEE早期缺乏特异性症状，而临床以咳嗽、咳痰及气短、呼吸困难为表现，气短以渐进性发展为表现，伴有其他临床症状表现，如喘鸣、外周紫绀及其虚弱等。对患者进行体格检查中，87～100%CPEE患者听诊过程中，呼气末期肺底部闻及Velcro音，43～45%患者合并杵状指。

1.2 影像学检查

影像学检查中X线漏诊率偏高，但对CPEE诊断上CT具有较高临床价值。高分辨CT早期应用下提示肺气肿改变，对间质性肺炎病程进展观察可作为诊断CPEE综合征主要依据。为此多数学者指出，CPEE更像是影像学概念，并非病理概念。目前研究遵循V.Cottin等提出影像学诊断标准：肺气肿改变以上肺叶为主，边界清楚，显示出低密度影且无壁、薄壁，合并肺大泡及肺纤维化病变、肺野改变，以网格影、磨玻璃影及蜂窝肺为表现，且局部肺部组织破坏、实变影。相关研究指出[2]，CPEE综合征中肺气肿特点：41～97%小叶中心性肺气肿，而54.2%～93.0%则呈现旁间隔肺气肿，部分患者伴有肺大泡改变。

1.3 肺功能

CPEE肺功能特征表现上，第一秒用力肺活量（FEV1）基本正常，而一氧化碳弥散量表现为下降趋势。研究指出[3]，CPEE患者中，肺容积比特发性肺纤维化多10%，当FVC下降速度更为缓慢，此时用力肺活量（FVC）下降速度与肺气肿占肺总量比例关系紧密，此时截断值为10%时，则大于该截断值表现FVC下降速度缓慢。研究指出[4]，相比较肺气肿患者，CPEE患者RV占预计值百分比、TLC占预计值的百分比更低，而FEV1更高。

1.4 血清学指标

CPEE多见于老年人群，开展肺功能检查配合程度较差，且自身难以耐受纤维支气管镜、肺活检等有创检查。目前对相关血清学指标变化可反应CPEE综合征变化，如血清II型肺泡细胞表面抗原见于肺泡II型上皮细胞、呼吸性细支气管上皮细胞上一种与肺泡损伤相关黏蛋白样糖蛋白，进而加快纤维细胞移行及增殖。研究指出[5]，对CPEE患者肺部纤维化严重程度研究上，血清KL-6反映出肺容积下降。而肺表面活性物质为高表面活性蛋白质及脂类混合物，为II型上皮细胞合成，且分泌到肺泡中。表面活性剂蛋白质部分主要由四种表面活性剂蛋白质（Surfactant proteins，SP）组成：SP-A、SP-B、SP-C 和 SP-D。研究指出[6]，相比较正常人群，CPEE、肺气肿表面蛋白血清表面蛋白A和表面蛋白D在CPEE以及疾病严重程度相关情况下更高，表明肺纤维化中，血清表面蛋白与肺泡损伤紧密相关，可反映局部过度生产、过度泄漏。

2.治疗

CPEE缺乏有效明确治疗措施。最基本治疗措施为劝诫患者戒烟，避免进入污染环境。而氧疗成为目前公认治疗方法之一，可有效改善CPEE低氧血症并延缓病程。同时，糖皮质激素、免疫抑制剂及N-乙酰半胱氨酸同样被用于CPEE治疗，但其疗效均不明确。吡非尼酮可抑制纤维化关键分子通路TGF-β，具有抗炎、抗纤维化及抗氧化特性，被批准用于轻中度特发性纤维化患者治疗中，同样取得良好疗效，对CPEE患者也会有一定疗效，但由此会带来高额医疗费用等问题[7]。尼达尼布作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，其药物靶向作用于多种生长因子，如成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子及血管内皮细胞生长因子受体，可抑制成纤维细胞增殖、迁移及转化，起到抗纤维化作用。相比较安慰剂，尼达尼布可延缓特发性纤维化患者肺活量，且药物不良反应较轻，同样可适用于CPEE患者治疗[8]。严重CPEE患者最终有效治疗方法为肺移植，可延长患者生存时间。

3.预后

CPEE预后较差，中位生存期为2.1～8.5年，相比较肺气肿，死亡率较高。目前对CPEE于特发性肺纤维化是否存在差异目前存在争议。研究指出[9]，与特发性纤维化患者相比较，CPEE中位生存期显著缩短，其中CPEE中位生存期为1734天，而特发性肺纤维化则为2229天。研究报道显示特发性肺纤维化患者发生肺气肿后对预后无显著影响。对其结果得出原因与各个研究入组标准存在差异性相关，且组间混杂其他间质性肺病及病例出现并发症相关。不同纤维化亚型的CPEE预后存在差异性，研究指出[10]，CPEE中肺纤维化表现为特发性肺纤维化预后较差。研究指出[11]，肺动脉压与患者预后紧密相关，若患者存在肺动脉高压，相比较无肺动脉高压CPEE患者，中位生存期分别为18个月、44个月。当CPEE合并肺癌生存期显著降低，中位生存期仅为19.5个月。研究指出[12]，一氧化碳弥散量对预后具有显著预测价值，当占预测值百分比小于39%时则预计生存期显著缩短。CPEE较差预后表明早期发现及早期干预尤为重要，加强对慢性阻塞性肺疾病和肺纤维化患者随访，可改善患者预后。

4.小结

目前对CPEE相关诊断、治疗及其预后仍然存在一定未知，且CPEE仅被少数临床医师所认知疾病。对呼吸内科专业医师而言，合并吸烟史、肺功能提示弥散能力受损及肺容积不成比例特发性肺动脉高压患者时，需考虑到CPEE可能。需建立CPEE具体临床诊断和分类标准，并开展更多前瞻性队列研究，以用于制定有效诊治策略。