心房颤动的上游治疗研究

2021-12-02黄玲，陈灿

医学信息 2021年19期

黄玲，陈灿

（1.广东医科大学，广东湛江 524000；2.广东医科大学附属第二医院，广东湛江 524000）

心房颤动（简称房颤）作为临床最常见的一种心律失常，被称为“21 世纪的心血管流行病”，在全球范围内患病率达1%～2%[1]，并呈逐年上升趋势。房颤危害性主要在于其并发症，如心力衰竭（心衰）、心动过速诱发的心肌病、脑卒中及血栓栓塞等事件，具有较高的致残率和致死率[2]，严重影响患者的生活质量。因此，如何从源头上干预房颤的发生及进展，从而降低房颤的发生率就显得尤为重要[3]。近年来房颤上游治疗领域的热点主要集中在血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor block，ARB）、醛固酮受体拮抗剂、他汀类药物、多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFA）、生活方式改变等。本文就房颤的的发生机制及危险因素、上游治疗现状作一综述。

1 房颤的发生机制及危险因素

房颤发生的病理生理学机制主要有心房重构、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS）的活性增高、自主神经功能异常等[4，5]，共同促进房颤的发生和维持。研究显示[2]，房颤发作、导管消融术后复发风险增加及相关并发症发生与多种危险因素有关，如高血压、糖尿病、睡眠呼吸暂停、冠状动脉疾病、心力衰竭、高酯血症、吸烟、饮酒、肥胖等，而这些可干预的临床危险因素也是房颤上游治疗的重要靶点。上游治疗主要包括两个层面：一级预防和二级预防。前者是指房颤发生之前通过控制糖尿病、高血压、心力衰竭等危险因素预防房颤的发生，后者旨在减少房颤负担，降低房颤复发或进展的几率。心房重构是房颤发生发展的重要环节，上游治疗中选用的药物应可在房颤发生或发展前，目的是在心房细胞层面来抵抗或延缓这种重塑过程，理论上任何可以延缓或逆转心房重构的治疗手段都可以作为房颤的上游治疗。

2 房颤上游治疗现状

2.1 ACEI/ARB 在上游治疗的作用目前国内外已有多项研究表明[6，7]，RAAS 在房颤的发生发展中具有重要的作用，其机制可能与心房重构有关，包括电重构和解剖重构。通过神经内分泌激活、快心室率相关的心功能恶化、心肌纤维化等机制，心衰和房颤可以相互促进和恶化病情。Rienstra M 等[8]开展的一项前瞻性研究中共纳入245 例早期持续性房颤合并轻中度心衰患者，结果表明在常规治疗基础上加用ACEI/ARB 治疗可以改善持续性房颤患者的窦性心率维持。高血压也是房颤发生的重要危险因素，其机制可能与左心房压力升高、炎症细胞浸润及心房间质纤维化有关[9]。Zhao Z 等[10]对接受缬沙坦治疗的高血压合并非永久性房颤患者随访24 个月，结果发现缬沙坦可改善房颤负荷，降低房颤发生率，延缓非永久性房颤向永久性房颤的进展。但Yamabe H 等[11]研究表明，与氨氯地平相比，接受厄贝沙坦治疗的高血压房颤患者在减少导管消融或电复律后房颤复发方面无明显优势。另有研究表明[12]，心脏手术前使用ACEI/ARB 在预防术后房颤发作方面也没有益处。根据以上结果，ACEI 和ARB 可以改善潜在的心血管疾病，尤其是在心力衰竭和高血压患者中可减少房颤的复发率。然而，目前还没有足够证据证明其在心脏手术后的预防作用。

2.2 醛固酮受体拮抗剂在上游治疗中的作用醛固酮受体拮抗剂在心房肌纤维化中发挥重要的作用，也可以通过减少心房电重构和结构重构，具有潜在的预防房颤作用，其机制可能与参与炎症反应、氧化应激、增强血管紧张素Ⅱ的作用有关。Neefs J 等[13]对醛固酮受体拮抗剂（螺内酯或依普利酮）在预防房颤中的作用进行研究，结果表明接受醛固酮受体拮抗剂治疗的患者初发和复发性房颤发生率均显著降低，但术后房颤的复发率未下降。谭鹏进等[14]研究表明，醛固酮受体拮抗剂能降低射频消融术后房颤的复发率。虽然醛固酮受体拮抗剂在预防房颤方面显示了较好的前景，但各结果存在差异，需要更多的随机对照试验来明确其疗效。

2.3 他汀类药物在上游治疗的作用他汀类药物除了可以降低胆固醇水平外，还具有多态效应，如抗炎、改善血管内皮功能、减轻心肌纤维化及改善心房重构等，在预防房颤方面有潜在意义[15]。Chen WT 等[16]研究表明，他汀类药物与心脏术后房颤发生的风险降低和术后住院时间缩短有关，早期治疗获益更加明显。谭强等[17]研究发现，氟伐他汀能减少阵发性房颤的复发及心力衰竭的发生。目前，临床上关于他汀类药物在房颤一级和二级预防中的临床疗效主要来源于回顾性研究，考虑到他汀类药物的多态效应，特别是在心脏手术中的抗炎作用，Khan JA 等[18]开展了一项前瞻性随机对照研究，其探讨了他汀类药物暂停用药对心脏手术后房颤发生的影响，共纳入301 例无房颤病史、拟行心脏手术（涉及冠状动脉和/或心脏瓣膜）的患者，随机分配在术后第1 天和第5 天重新启动他汀类药物治疗，结果提示两组房颤的发生率没有差异，表明他汀类药物的早期启用似乎不影响术后房颤的发生。相反，在其他一级和二级预防的临床情况下[19]，他汀类药物对于房颤的预防没有足够的证据支持。

2.4 PUFA 在上游治疗的作用脂肪酸是人体必需的营养物质之一，ω-3 PUFA 对心血管疾病有预防作用[20]。然而其对不同的人群、不同疾病的预防作用，需要科学合理的试验数据来验证。Mariscalco G 等[21]对530 例行心脏手术的患者进行研究，结果发现术前补充ω-3 PUFA 可降低心脏术后早期房颤的发生率，但与晚期房颤的发生率无关。Nodari S 等[22]对199 例持续性房颤患者进行研究，结果发现使用胺碘酮和ACEI/ARB 治疗1 年后添加ω-3 PUFA 能提高电复律后维持窦性心律的概率。相反，Mariani J等[23]研究显示，ω-3 PUFA 不能作为预防术后或房颤复发的药物。同时，Macchia A 等[24]对586 例持续性房颤患者进行研究，其结果表明ω-3 PUFA 在降低房颤复发风险方面没有作用。Bhatt DL 等[25]研究发现，ω-3 PUFA 的应用或导致更高的房颤发生率。目前就PUFA 在房颤的上游治疗中的作用尚存在争议，但其对房颤的治疗提供了潜在的价值，值得临床进一步深入研究。

2.5 LCZ696 在上游治疗的作用 LCZ696 是一种由血管紧张素受体拮抗剂和脑啡肽酶抑制剂组成的新型复合制剂，于2014 年在欧洲心脏病学会年会上首次被提出[26]，随后在国内外的专家共识中都获得了肯定，这主要归功于它的双重抑制作用[27,28]。LCZ696可同时调节利钠肽系统和RAAS 系统[29]，遏制心衰和房颤恶化，可对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和适应性心肌重构等病理生理学改变，从而达到治疗上的优化效果。De Vecchis R 等[30]研究对40 例有房颤病史的心衰患者分别使用LCZ696 治疗和ACEI/ARB 治疗并随访1 年，结果表明LCZ696 组可以显著增加心房纵向应变峰值（PALS）的平均值，同时降低此类患者房颤复发风险。赵玉清等[31]研究表明，在老年性心衰合并阵发性房颤患者中使用LCZ696 和胺碘酮治疗可以有效改善患者心脏重构，有助于恢复并维持窦性心律。总之，LCZ696 为心血管疾病的治疗提供了新的策略，但仍需更多的临床试验数据来证实其在房性心律失常中的预防作用。

2.6 健康生活方式在上游治疗中的作用缺乏运动、肥胖、吸烟、饮酒和心理压力均是房颤发生的危险因素[32,33]。尽管长期、高强度、剧烈的耐力运动者（如马拉松运动员）可能会因心室重构、左房压力升高、窦性心动过缓和遗传易感性而导致房颤风险增加，但适度运动对预防房颤有益[34]。此外，酒精的摄入可使房颤患病率增加。研究显示[35]，与不饮酒者相比，饮酒者的房颤风险显著增加（每天1 杯房颤风险增加8%，每天5 杯最多可增加47%）。虽然生活方式改变有助于房颤的预防，但预防方法较少。将来生活方式相关的预防方法可能在普通人群和房颤高危人群中发挥作用，并做为一种优选策略。