糖尿病微血管并发症及其相关分子机制的研究

张运涛

（天津市南开区三潭医院内科，天津 300192）

糖尿病（diabetes mellitus）已经发展成为公共卫生问题，是威胁人类健康和生存的主要疾病之一。糖尿病患者在临床上主要表现为高血糖，并伴有多饮、多食、多尿以及身体消瘦症状。微血管病变是临床糖尿病患者的主要并发症，主要以毛细血管基底膜增厚和微血栓形成为特点。研究指出[1]，糖尿病微血管并发症主要是在各种病因作用下，微血管和微血流水平上形态功能和代谢发生严重障碍，从而导致器官组织损伤。目前，临床对不同糖尿病微血管并发症的临床研究较多，但是关于其发病机制尚未完全阐明[2]。为了寻求更佳的治疗方法，探究糖尿病微血管并发症相关分子机制是控制糖尿病微血管并发症的关键。本文就糖尿病微血管并发症中糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病足的相关分子机制进行综述，以期为临床治疗药物的研发和临床治疗提供一定的理论依据。

1 视网膜病变

糖尿病视网膜病变是最常见、严重的糖尿病微血管并发症，其已经成为临床上糖尿病患者致盲的主要原因之一，也是影响患者生活质量的重要因素。研究发现[3]，糖尿病人群视网膜病变发生率为39.00%。由此可见，糖尿病视网膜病变发生率较高，临床应给予及时的治疗和预防，以减少其相关损伤。糖尿病视网膜病变是指糖尿病患者视网膜微血管发生病变，主要以周细胞坏死、内皮屏障功能受损、血液成分由血管内渗出到组织中造成视网膜病变和功能障碍为主。临床研究显示[4]，在糖尿病视网膜病变后期，因为血管闭塞和功能障碍，会造成局部视网膜缺氧，而发生病理学的血管新生，从而加剧血管渗漏，进而起引起纤维化的发生，形成所谓的增殖型糖尿病视网膜病变（PDR）。研究发现[5]，糖尿病视网膜病变的发生可能是特异性阻断晚期糖基化终末产物（AGEs）或NF-κB 信号通路对糖尿病大鼠视网膜发挥保护作用。钱道卫等[6]研究结果与其基本一致，均证实AGEs、蛋白激酶C 信号通路等机制诱导周细胞的凋亡，破坏血-视网膜屏障和激活血管内皮细胞，以促进血管出芽和血管新生。徐小惠等[7]研究提示，视网膜内几乎所有细胞在缺血缺氧刺激下均会分泌血管内皮生长因子（VEGF）。刘军[8]以低氧诱导的大鼠视网膜病变模型为研究对象，发现VEGF/色素上皮衍生因子（PEDF）的改变与视网膜新生血管形成密切相关。由此表明，血管刺激因子与血管抑制因子之间平衡破坏可能是导致视网膜病理新生血管形成的主要机制。PEDF 是人体眼组织异常血管新生主要的抑制因子，其水平的改变对血管增生有重要作用，但具体的价值有待临床进一步探索。刘俊芬等[9]研究发现，通过抑制糖尿病视网膜病变患者体内PD1/PD-L1 信号转导蛋白的表达和激活，可恢复单核细胞的功能，使单核细胞转变为以抑制炎症作用为主。同时Mazzeo A 等[10]关于沉默信息调节因子相关酶1 调控P38MARK 信号通路对糖尿病视网膜病变大鼠视网膜神经细胞的作用机制的研究发现，糖尿病视网膜病变模型中沉默信息调节因子相关酶1 表达升高，可抑制周细胞的凋亡。由此可见，其抗凋亡作用机制可能与其抑制P38MARK 的表达相关。总之，随着目前对糖尿病视网膜病变的分子机制的广泛研究，普遍认为其可能与AGEs、PEDF、P38MARK 等密切相关，临床可通过针对性的早期干预，以控制、治疗或预防视网膜病变，有效降低临床相关致盲率。

2 糖尿病肾病

糖尿病肾病是糖尿病患者后期最主要和常见的微血管并发症，同时也是导致终末期肾病的常见诱因[11]。目前，随着糖尿病发病率的不断上升，糖尿病肾病发病率也呈逐年上升趋势，严重威胁患者的健康安全。临床依据胰岛素反应不同，将糖尿病分为1型糖尿病和2 型糖尿病。相关数据统计显示[12]，1 型糖尿病患者糖尿病肾病发生率约为35.00%，2 型糖尿病患者发生率约为22.00%。由此可见，1 型糖尿病患者糖尿病肾病发生率相对较高，可作为临床糖尿病肾病重点人群进行筛查，及早给予干预和治疗，以降低糖尿病肾病发生率。肖雪[13]研究中通过TLR4/NF-κB 信号通路调控糖尿病大鼠肾脏炎症作用，结果发现糖尿病肾病所致肾脏炎症减轻。由此可见，糖尿病肾病发病机制可能与调节TLR4/NFκB 信号通路相关，临床通过调节TLR4/NF-κB 信号通路，可降低肾脏组织炎症因子表达，发挥抗炎的保护作用，但是该结论目前缺乏大样本临床数据试验证实，有待进一步的考证。张箐等[14]采用沙格列汀治疗老年糖尿病肾病，结果发现患者糖化血红蛋白、24h 尿蛋白水平、外周血白细胞介素-6、白细胞介素-1β 以及脑肿瘤坏死因子-α 均显著降低，且外周血单核细胞PI3K 和Akt 磷化水平升高。由此可见，沙格列汀可促进外周炎症免疫反应减轻，肾功能改善，恢复PI3K/Akt 磷酸化活化水平。同时该结论进一步表明，可通过白细胞介素-6 介导的经典信号通路参与糖尿病肾病的发病过程。李翠凡等[15]研究证实，糖尿病肾病患者TGFβ/Smad 信号通路和p38MAPK 信号通路激活，进一步提示以上信号通路可能是造成肾脏炎症的主要原因之一。Beltrami C等[16]研究中指出，AQP5 可能参与糖尿病肾病的发生、发展以及恶化病理过程，AC-cAMP-PKA 通路在肾组织中对水通道蛋白5 的调节作用呈现出显著的负调控作用，且可通过抑制IRE1α-JNK 通路相关蛋白表达，减轻高血糖下肾脏的应激反应相关蛋白分子表达，从而发挥保护生长组织的作用。因此，调控IRE1α-JNK 通路相关分子表达，可能会改善胰岛素抵抗，抑制肾脏系膜细胞凋亡，有效保护肾脏组织。总之，糖尿病肾病的发病可能与细胞内的多种信号通路相关，而某一信号通路可能参与调控一个或多个作用靶点。因此，临床应加强糖尿病肾病体内和体外多信号通路的分析，以进一步明确其发病机制，并给予针对性的干预，以期改善糖尿病肾病预后。

3 糖尿病足

糖尿病足是糖尿病患者由于合并神经疾病及各种不同程度的末梢血管病变而引起的下肢感染溃疡和深部组织破坏[17]。糖尿病足是一种全身性疾病，既表现为肢端溃烂、细菌感染等外科症状，部分患者也有内科疾病的临床表现。糖尿病足是糖尿病发展的严重阶段，是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，严重威胁患者的健康安全[18]。糖尿病足通常给予抗感染、溃疡治疗，但是效果不理想，具有一定的局限性[19]。糖尿病足与糖尿病视网膜病变相似，持续高血糖可通过多元醇、糖基化终末产物、蛋白激酶C和氧化应激等通路，损伤血管功能。糖尿病足与糖尿病视网膜病变房水中PEDF 水平下降，而糖尿病外周循环中PEDF 水平升高[20]。倪桂莲等[21]研究生肌橡皮膏促进糖尿病大鼠溃疡愈合机制，结果发现生肌象皮膏可通过bFGF/Akt 通路促进糖尿病创面愈合。伤口愈合的过程离不开血管的形成，临床主要包括血管新生和血管生成，前者由原有血管通过出芽或分裂方式形成新的血管，血管生成则是内皮祖细胞（EPC）分化而成的内皮细胞连接成管，是血管从无到有的过程。由此可见，信号bFGF/Akt 通路可能参与糖尿病足的发生与发展。Backe MB 等[22]研究也证实，Wnt/β-catenint 通路的下调可治疗糖尿病足溃疡的病理性难愈。但是通过调控Wnt/β-catenint 信号转导通路相关蛋白分子水平，可促进糖尿病足溃疡愈合，且通过调节血管转化因子EPC、β1、P-smad3蛋白分子的表达，可促进难愈合糖尿病患者糖尿病足溃疡的愈合。由此可见，通过调控Wnt/β-catenint信号通路或血管转化因子和其介导的相关蛋白（Psmad3 蛋白）表达水平，可促进糖尿病新生血管生成，进一步促进糖尿病足的治疗。但是关于该结论目前还处于临床试验阶段，临床应用还需要进一步的研究证实。郭勇英等[23]研究表明，下调Wnt/βcatenint 信号通路表达可导致糖尿病溃疡难愈。因糖尿病外周循环中PEDF 升高，可通过Wnt/β-catenint信号通路影响EPC 的迁移和释放，从而使血液循环中的EPC 水平降低，抑制糖尿病伤口愈合。因此，临床通过中和PEDF 和抗体拮抗PEDF 或外源性补充EPC，可缓解糖尿病小鼠伤口愈合障碍，促进伤口愈合。但是阻断PEDF 不能完全改善糖尿病受损伤口愈合过程。所以，糖尿病外周血管中除了PEDF 升高外，可能存在另外一种血管新生抑制因子。总之，糖尿病足是糖尿病最常见的微血管病变，但是关于其发病机制尚未完全明确，且已有研究也存在差异，导致临床治疗较不满意。所以，不断探索糖尿病足发病机理，积极控制相关发病因素、调控相关信号通路，做好积极预防，从根本上降低糖尿病组的发生风险是今后研究的重点。

4 总结

随着我国老龄化进程的快速发展，我国糖尿病发病率、致残率逐渐升高，而糖尿病微血管并发症的发生更是严重威胁患者的生命健康和安全。临床糖尿病微血管并发症主要有糖尿病肾病、糖尿病足以及糖尿病视网膜病变，也是临床糖尿病微血管并发症最常见、后果最严重的并发症。目前，关于糖尿病微血管并发症发生、发展的分子机制尚未完全明确，可能与代谢异常、细胞信号通路转导、糖毒性有关，各种作用机制通过影响特点功能基因表达、效应分子功能而起作用，彼此联系又相互影响，机制较为复杂。故，糖尿病微血管并发症的分子机制并不是单一信号通路作用的结果。今后，临床在不断探索过程中，希望可以从不同病理模型、体外和体内等多角度进行分析，以期更明确地阐明糖尿病微血管并发症分子相关机制，为临床糖尿病和糖尿病并发症患者的诊治提供参考。