流感循证能力现状评估

李修元，杨 峰，敖素华

（西南医科大学附属中医医院呼吸内科，四川 泸州 646000）

循证医学（evidence-based medicine，EBM）即遵循证据的医学，是一门年轻的学科和领域，是一种全新的临床实践模式和思维理念。循证医学是指医疗专业人员在临床实践中，针对具体的临床问题，认真、明确和明智地采用目前最佳的证据。循证医学实践是通过对医学文献的系统回顾来评估特定临床主题的综合证据。随后，临床医生将这些证据转化为实践，根据最佳研究证据、患者意愿、患者个体特征为具体病例选择治疗方案。流感是由甲、乙或丙型流感病毒引起的一种传染性呼吸道疾病，是引发全球关注的重大感染，每年导致约300 万～500 万严重病例和25 万～50 万死亡病例。临床主要表现为发热、头痛、肌痛和全身不适症状。甲型和乙型流感病毒每年呈季节性流行，其中甲型流感病毒可引起全球大流行[1]。流感起病急，虽然大多为自限性，但部分患者因出现肺炎等并发症或基础疾病加重发展成重症病例。季节性流感流行是每年全球住院人数的重要原因，世界卫生组织（WHO）的《2013-2016 年大流行性流感防备伙伴关系贡献实施计划》也呼吁要更好地了解全球，特别是低收入和热带气候国家的流感负担。为了极大程度的缓解流感给患者身心带来的巨大负担，对流感临床治疗能力的研究迫在眉睫。当病原微生物入侵机体时，发热是首先出现的重要症状之一[2]。发热期间，患者耗氧量和代谢率增加，易发生机体环境的变化[3]，发热持续不退，会加快代谢，严重危害机体功能，尤其对神经系统的损害较大，导致抽搐、耳聋、癫痫等严重症状，甚至死亡[4]。但目前诸多干预手段对流感后发热症状改善情况的综合性报道较少，在流感循证能力评估方面的研究较少。为深入挖掘流感循证能力，本研究以流感后退热情况作为主要结局指标，对国内外研究进行综述，以期为完善流感防治体系提供理论依据。

1 西药对流感退热时间的影响

采取西药治疗可谓是现今较为常见的流感治疗途径，一些流感指南也首先推荐使用西药，关于这些药物起效时间、症状改善情况等的研究报道也较为多见。近年来，国内外多项随机对照试验表明，奥司他韦不仅可以显著缩短流感持续时间、减轻疾病严重程度，而且安全性和耐受性较好。Li M 等[5]通过对比奥司他韦和扎那米韦在流感人群中的临床疗效，结果发现二者虽然都能有效降低体温，但奥司他韦同时能够有效改善患者的流感症状。有学者[6]对抗病毒药阿比多尔（umifenovir）在流感和普通感冒患者中的安全性和治疗功效进行研究发现，与安慰剂相比，接受阿比多尔治疗的人群中，所有中毒综合征症状的持续时间较低，在治疗组和安慰剂组中，发热持续时间分别为67.96 h 和75.32 h（P=0.037）。Haffizulla J 等[7]在一项双盲、随机、安慰剂对照的试验研究中发现，12～65 岁的急性非复杂性流感受试者从症状发生后不到48 h 开始口服硝唑尼德治疗，显著缩短了从首次用药到症状（咳嗽、鼻塞、咽痛、疲劳、头痛、肌痛、发热、流涕、出汗和发冷）缓解的时间。

除直接口服对症的抗病毒药物研究外，还有其他给药方式的研究。Chen HD 等[8]通过对比静脉注射帕拉米韦和奥司他韦治疗40 例严重流感患者发现，帕拉米韦组患者发热症状的缓解时间明显短于奥司他韦组患者，表明帕拉米韦的疗效不亚于奥司他韦。关于预防性接种流感疫苗也在现代研究中占比较多。Langley JM 等[9]通过对经鼻给药三价灭活流感疫苗预防流感的研究发现，与安慰剂相比，疫苗组流感培养阳性及发热＞37.8 ℃、咳嗽等症状中至少有2 项的发生率较低。

西药可有效的防治流感，且在流感循证方面的研究呈现出多元化，在探索抗病毒药物疗效的同时也有其他方面的研究，如预防、预后、副作用、耐受性等，在临床研究方案的设计上也比较完善且充分。

2 中药对流感退热时间的影响

随着中医药事业的不断发展，流感的中医药防治指南也在日趋完善，中药作为特色治疗方案也逐渐得到广泛应用。与此同时，关于中药药效及对流感症状改善情况的相关研究也得到了越来越多的关注。Nong Y 等[10]开展了一项奥司他韦对照抗病毒颗粒对流感临床症状缓解时间和完全退热时间的研究，研究认为抗病毒颗粒与奥司他韦磷酸酯胶囊在完全退热时间上无差异，二者具有相同的疗效，但抗病毒颗粒安全性高。Wang C 等[11]研究发现，单独使用奥司他米韦和麻杏石甘-银翘散合用可减少H1N1流感病毒感染患者的发热时间，与奥司他韦相比，奥司他韦加麻杏石甘-银翘散能使退烧时间降低19%。Wang L 等[12]对480 例18～65 岁的成年人开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，发现由麻黄、白茅根、葛根、桂枝、苦杏仁、干姜、甘草组成的Antiwei 颗粒，在治疗开始后10 h 对发烧改善程度明显优于安慰剂组。李国勤等[13]应用金花清感颗粒对流行性感冒风热犯肺证患者开展了一项双盲随机对照研究，结果发现高剂量组中位退热时间为32.8 h，低剂量组为26.0 h，对照组为39.5 h，低剂量组中位退热时间短于对照组。练天生[14]开展了一项关于加味银翘方治疗甲型H1N1流感病毒感染与奥司他韦等效性的临床研究，在这项随机平行对照研究中，对照组给予磷酸奥司他韦，治疗组给予加味银翘方。结果显示，在退热时间、咳嗽消失时间、咽痛消失时间、头痛缓解时间、治愈时间等方面，治疗组均少于对照组，且在4 d 病毒核酸转阴率方面，治疗组也优于对照组。

总之，中药可以有效改善流感症状，在流感循证方面的研究主要体现在中药与西药或中药对比的研究上，治疗组中药可包括经典方或合方的汤剂、冲剂、散剂等，研究结果比较明确，但多局限于单纯报道疗效，整体研究设计存在不严谨等问题。

3 其他疗法对流感退热时间的影响

中西医结合的治疗方法，尤其是西药结合中医特色疗法在流感治疗方案选择上也占有相当大的比重。西药治疗侧重于针对病毒，直达病灶，但副作用也较为明显；中医药更重视调动机体自身的抗病功能，但中药往往被认为煎服不便且服用量大难以下咽。因此，针灸等特色疗法受到越来越多的关注，中西疗法合用的研究也日渐增多。胡亚丹[15]在应用温灸刮痧疗法配合感冒退热合剂治疗乙型流感中发现，治疗后，观察组患者发热、咽喉肿痛、全身酸痛、乏力、咳嗽咳痰等临床症状消失时间显著短于对照组。张奕颖等[16]研究发现，两组均给予奥司他韦胶囊、蒲地蓝口服液的基础上，给予中药穴位贴敷的治疗组对于发热症状的改善优于给予布洛芬胶囊的对照组。王静凛[17]对53 例流行性感冒发热患儿开展了一项关于流感发热疗效的随机对照临床观察，对照组体温≥38.5 ℃时给予布洛芬混悬液（美林）退热，治疗组体温≥38.5 ℃时给予美林退热同时给予大椎穴刺络拔罐治疗，结果表明治疗组发热完全消退时间比对照组明显缩短。张文青等[18]报道，在内服银翘散加减的基础上加用中药粉剂（麻黄粉、桂枝粉、防风粉各15 g）沐足发汗退热，每次沐足30 min，分别于治疗前、治疗后2、4 h 测量体温，结果显示总有效率为78.3%。上述其他疗法中，多数倾向于中医疗法，有单一的疗法也有结合性干预，对于结局指标的表述比较明确，结果也证实疗效显著，但有些研究的信息报道不全，方案设计细节不严谨，可能会降低研究的证据等级。

4 针对儿童流感退热方面的研究

儿童处于生长发育阶段，生理病理特点决定了其在诸多方面的治疗研究有别于成人，在流感上亦是如此。Dawood FS 等[19]通过一项双盲、随机、安慰剂对照试验评估了奥司他韦治疗683 例流感住院儿童的耐受性和疗效，结果显示，与安慰剂相比，奥司他韦在住院时间中位数和呼吸增加方面没有显著差异，表明奥司他韦治疗在住院儿童中耐受性良好。Baker J 等[20]评估了RNA 聚合酶抑制剂巴洛沙韦和奥司他韦在儿童急性流感中的安全性和有效性，发现组间不良事件发生率、缓解流感症状和体征的中位时间没有显著差异，耐受性良好，为临床治疗提供了一种新的选择。Hirotsu N 等[21]通过对比静脉注射帕拉米韦、口服奥司他韦、吸入扎那米韦或吸入拉尼米韦四种神经氨酸酶抑制剂病毒滴度降低与症状缓解之间关系，发现帕拉米韦组的病毒清除时间显著短于奥司他韦组。Rotrosen E 等[22]在24～59 个月的1761 例儿童中开展了一项随机、安慰剂对照的流感减毒活疫苗临床试验，发现疫苗对中重度流感病毒感染有效，对发热、咳嗽和流鼻涕的症状组合特异性最高（90%），但敏感性较低（32%），该研究为流感相关的公共卫生政策制定提供了重要参考。邢轶维[23]分析了小儿热速清颗粒治疗儿童甲型流感的临床效果，将180 例儿童甲型流感患者分为两组，对照组给予奥司他韦颗粒冲服，观察组给予小儿热速清颗粒；研究结果显示，观察组开始退热时间为（9.61±6.32）h、完全退热时间为（27.49±12.71）h，与对照组对比差异显著。

在流感人群退热方面的报道中，针对儿童的研究报道数量明显多于成人，且研究内容也更为细致，这不仅仅体现在多种抗流感口服药疗效方面的多角度研究，还包括儿童流感疫苗情况、流感儿童服药后复热情况、高热儿童流感监测管理等多方面的研究。

5 总结与展望

目前，在英文文献报道中，临床研究多倾向于西药、疫苗等方面，中文文献报道在西药、中成药、中草药及其他中医疗法方面均有涉及，但中医药治疗流感的RCT 相关试验在设计方面不够严谨。如研究对象纳入标准宽泛，结局指标选取不恰当，虽然绝大部分文献都选取了退热时间作为主要结局指标，不论是西医疗法、中医疗法还是其他疗法，在退热的起效方面都取得了较明显的结果，但这些文献没有充分考虑疾病的自限性因素对观察时间的影响，且大多数文献没有报道随访，这些都导致研究的总体质量较低，相应的有关Meta 分析证据强度不够。

临床研究为医学的进步奠定了基础，是循证医学不可或缺的前提。在临床研究中，随机对照试验是确定干预措施疗效和安全性的金标准，是建立因果关系的最高证据。其核心优势在于随机化本身，这大大减少了已知和未知来源的混淆因素影响。从流感循证研究的总体角度出发，目前对于流感临床研究的临床循证能力报道较少，证据等级方面有所欠缺，流感循证客观标准建立与流感循证体系的完善有待进一步推进，流感循证实践建设尚有较大提升空间。

然而，流感循证医学研究的目的不单单是设计与实施高标准的临床随机对照试验，而是解决临床问题，这包括流感发病及其危险因素。如认识与预防流感、流感的早期诊断、怎样提高诊断的准确性、流感的正确合理治疗、可应用哪些有疗效的措施、流感预后的判断、是否可以通过相关研究达到改善预后，提高生存质量的目标等。因此，综合提升流感循证评估能力，合理用药和促进卫生管理及决策科学化尤为关键。未来，流感循证能力的评估不仅仅需要更多设计严谨、实施规范的高质量大样本的随机对照试验，更应该进行“多维量化”评定。流感是流行性、传染性疾病，面对这种疾病，预防发生的意义可能比探索治疗方法更为重要，上述国内外对于流感预防的研究多体现在疫苗方面，而对区域性应急机制完善、医疗资源结合、基层宣教等方面的研究尚且匮乏。快速有效的实验室检测同样关乎流感诊疗，但对实验室检测能力的研究也鲜有报道。因此，未来流感循证能力可从临床试验设计能力、防控评估能力、实验室检测能力等多维度进行提升，这样可以对流感循证能力展开更全面的评估，也有利于流感防治策略的建立与筛选。