苯溴马隆联合小剂量非布司他对高尿酸血症合并痛风患者sCD163 NLRP3水平的影响

周伯炜

(山西省太原钢铁(集团)有限公司总医院风湿科，山西 太原 030008)

高尿酸血症(HUA)是指人体内尿酸生成过多和(或)排出的过少进而引起机体持续的血尿酸(BUA)升高病症[1]。痛风是指单钠尿酸盐在骨关节、肾脏和皮下等部位沉积进而引起急慢性炎症和组织损伤[2]。其中HUA是痛风发作的主要诱因，是HUA持续存在的结果[3]。现临床针对HUA合并痛风患者的治疗无统一方案，主要以促进尿酸排泄、抑制尿酸生成为主。苯溴马隆是一种排尿酸药物，为苯并呋喃衍生物，可有效促进尿酸排泄，从而改善HUA伴痛风患者的症状；然而，2003年国际上报道了该药具有肝毒性后，限制了其临床长期大量使用[4]。非布司他是新一代选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，是美国治疗HUA伴痛风该病的唯一批准药物[5]。本次研究在苯溴马隆治疗基础上，尝试辅助小剂量非布司他治疗HUA伴痛风患者，且临床中也尚未见相关报道，旨在为该联合治疗方案的临床推广提供数据支持，整理报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料:参考中华医学会内分泌分会2013年制定的《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识》[6]的相关诊断标准：常规饮食条件下，1d内不同的时间检测2次：非绝经期女性BUA>360μmoL/L，绝经期女性BUA>420μmoL/L，男性BUA>420μmoL/L。选取2017年9月至2020年12月期间我院收治的HUA伴痛风患者110例，按照随机数字表法将患者分为对照组(55例)和研究组(55例)。纳入标准：①年龄18～65岁；②患者及其家属知情本次研究并签署好同意书；③病程1～10年。排除标准：①处于急性痛风发作期；②因某些疾病或药物引起的继发性HUA；③过敏体质，对本次研究药物苯溴马隆或非布司他存在禁忌者；④近1年内出现消化性溃疡或溃疡合并出血、穿孔等疾病者；⑤合并严重或不稳定的心脑血管疾病者；⑥肝肾功能异常严重者；⑦最近两年内有酗酒史或药物依赖史者。对照组男性、女性为48例、7例，病程1～8(4.36±1.09)年；年龄25～64(41.92±4.68)岁；体质量指数20～31(25.62±1.09)kg/m2。研究组男性、女性为46例、9例，病程1～9(4.29±0.93)年；年龄27～64(41.06±5.32)岁；体质量指数21～33(25.19±0.83)kg/m2。上述一般资料组间对比无明显差异(P>0.05)，研究方案已通关我院伦理学委员会批准进行。

1.2治疗方法:对照组患者接受苯溴马隆(宜昌东阳光长江药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20040348，50mg)治疗，50mg/次，1次/d，早餐前口服。研究组在对照组的基础上联合小剂量非布司他(杭州朱养心药业有限公司，批准文号：国药准字H20130010，80mg)治疗，40mg/次，1次/d，早餐前口服。两组患者治疗过程中限制含高嘌呤的食物摄入、禁烟酒、禁止使用抑制尿酸排泄药物等。两组均连续治疗2个月。

1.3疗效判定依据:BUA水平降低至正常或较治疗前降幅≥25%，停药后效果可维持超过3个月视为显效。BUA水平基本恢复至正常或较治疗前降幅≥15%，停药后可维持不少于1月视为有效。BUA水平无明显改变视为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.4评价指标:所有患者于治疗前后抽取肘正中静脉血4～6mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管中,在4℃的低温条件中静置1h后，以离心半径12cm，3500r/min的速率离心8min，待血样分层后吸取上清液分装于Eppendorf管中，并将其放置于低温冰箱中冷冻保存。采用全自动生化分析仪(日立-7180型)检测血肌酐(Scr)、BUA、血尿素氮(BUN)水平。采用酶联免疫吸附法检测血清可溶性单核巨噬细胞血红蛋白清道夫受体(sCD163)、单个核细胞中核苷酸结合寡聚化结构域样受体3(NLRP3)水平，严格遵守试剂盒说明书参考步骤(武汉博士德生物科技有限公司，试剂盒批号：20170815、20170524)进行。观察两组患者恶心呕吐、关节疼痛、皮肤瘙痒、腹胀、头昏等不良反应的发生率。

2 结 果

2.1两组患者疗效对比:与对照组临床总有效率70.91%相比，研究组的临床总有效率89.09%明显更高，组间对比差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

表1 两组患者疗效对比n(%)

2.2两组患者血清sCD163、NLRP3水平对比:治疗前，两组患者血清sCD163、NLRP3水平组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清sCD163水平较治疗前升高，NLRP3水平较治疗前降低(P<0.05)。治疗后，观察组血清sCD163水平高于对照组，NLRP3水平低于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血清sCD163 NLRP3水平对比

2.3两组患者肾功能指标对比:治疗前，两组患者Scr、BUA、BUN组间对比差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者Scr、BUA、BUN较治疗前降低(P<0.05)。治疗后，观察组的Scr、BUA、BUN低于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者肾功能指标对比

2.4两组患者不良反应发生率对比:对照组的不良反应发生率为10.91%，观察组的不良反反应发生率为16.36%，组间对比差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 两组患者不良反应发生率对比n(%)

3 讨 论

痛风患者与嘌呤代谢紊乱及(或)HUA发病直接相关，其中发病的根源在于嘌呤类物质代谢异常，部分患者还可因尿酸盐结晶引起痛风性肾病等并发症[7]。而HUA也是痛风发病的原因之一，临床数据资料显示HUA发展为痛风的比例为5%～12%[8]。现临床有关HUA伴痛风的发病机制尚不十分明确，不少学者认可其发病与“代谢-炎症-免疫”机制紧密相连[9]。CD163是巨噬细胞M2型副群的特异性标记物，sCD163则是CD163受炎症刺激后脱落形成的具有类似抗炎作用的可溶性分析。以往有研究显示[10]，sCD163可有效抑制炎症，同时与炎症活动及其破坏程度呈正相关。近年来有研究证实[11]，NLRP3炎性体介导单钠尿酸盐诱导痛风的发生。NLRP3主要来源于T淋巴细胞、B淋巴细胞等，单钠尿酸盐可作为配体，有效的结合NLRP3形成蛋白寡聚体，导致出现多种免疫反应，发挥炎性作用。

现如今临床应用较广泛的降尿酸药物主要分为抑制尿酸生成和促进尿酸排泄类，苯溴马隆是促进尿酸排泄的代表性药物[12]。非布司他为非嘌呤类似物，对黄嘌呤氧化酶的抑制具有选择性[6]。现有的临床研究显示[13]，单用上述的任何一种药物治疗UA伴痛风患者的效果均有限，故广泛提倡联合用药的治疗方式。结果显示，苯溴马隆联合小剂量非布司他治疗HUA伴痛风患者，疗效显著，同时还可保护机体肾功能。这与万红梅等[14]学者的研究结果基本一致。考虑主要是苯溴马隆为苯并呋喃衍生物，主要通过抑制近曲小管尿酸盐-阴离子交换作用，从而增加尿酸的排泄速度，达到治疗痛风的目的。联合小剂量非布司他通过抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制嘌呤转化为尿酸，两者联合应用使得BUA控制效果更为明显，从而有效延缓或阻止慢性肾衰竭的进展，提高治疗效果[6]。本次研究结果还显示，苯溴马隆联合小剂量非布司他治疗可能通过调节血清sCD163、NLRP3水平来阻止疾病进展。痛风的最初来源源自于尿酸盐结晶，当机体出现溶酶体裂解、钾离子外流、活性氧时可激活NLRP3触发炎性反应，从而刺激sCD163水平升高。而联合治疗可有效降低BUA，单钠尿酸盐的生成减少，其结合NLRP3形成蛋白寡聚体的几率也相对减少，可使机体炎症反应减轻，炎症反应有所缓解后，患者免疫功能紊乱逐渐得到控制，从而减少对血清NLRP3、sCD163水平的刺激，促使其恢复正常。另本次研究中两组不良反应发生率对比无差异，但是从发生率来看，苯溴马隆联合小剂量非布司他治疗的不良反应发生率低一点。

综上所述，苯溴马隆联合小剂量非布司他治疗HUA伴痛风患者，可有效降低BUA，改善人体肾功能，并有效调节血清sCD163、NLRP3水平。