全球肿瘤疫苗产品研发态势简析*

2021-12-01李宇穠杨潇逸李卓婷徐东紫欧阳昭连

中国药业 2021年22期

陈娟，李宇穠，杨潇逸，李卓婷，徐东紫，欧阳昭连△

（1.中国医学科学院医学信息研究所，北京 100020； 2.中国医学科学院北京协和医学院，北京 100730； 3.中国医学科学院北京协和医院，北京 100730）

癌症已成为全球主要公共卫生问题，全球2020年新增癌症患者约1929万例，因癌症死亡者约996万例，且新发病例和死亡病例数逐年上升［1］。肿瘤的传统治疗方式为通过外部手段直接或间接清除肿瘤细胞。20世纪90年代初，以单克隆抗体治疗为代表的肿瘤生物疗法逐渐引入临床［2］。肿瘤疫苗属生物疗法，通过调动患者的自身免疫系统来抑制肿瘤细胞的增殖，并杀灭肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用［3］。与肿瘤的手术、放射治疗（简称放疗）和化学治疗（简称化疗）相比，肿瘤疫苗具有特异性强、不良反应少、对转移性癌症有效的优势［4］。另外，肿瘤疫苗可能诱导产生免疫记忆，从而维持更久的疗效［5］。美国、日本等世界发达国家及欧盟组织均在肿瘤疫苗领域进行了研究布局，各国研究机构和企业在过去20多年间纷纷取得突破，先后将肿瘤疫苗产品推向市场。本研究中拟探讨全球肿瘤疫苗产品开发态势，分析全球趋势及各国竞争情况。现报道如下。

1 资料与方法

基于Cortellis数据库（该数据库涵盖药物研发管线、临床试验信息、专利信息和商业交易信息的竞争情报，汇集药物创新链条多个环节的数据）检索全球已上市或已启动Ⅲ期临床试验的治疗性肿瘤疫苗产品相关信息，形成数据集。检索时间为2021年3月31日。分别从产品数量、国别分布、首次上市时间、适应证等方面描述肿瘤疫苗领域全球研发概况。基于原研单位国别，分析各国的肿瘤疫苗产品研发进展。但由于样本量较小，本研究仅做描述性分析，未进行统计学检验。

2 结果

2.1 全球研发概况

产品数量及国别分布：目前，全球范围内已有16个治疗性肿瘤疫苗产品上市（见表1）。仅纳入治疗性疫苗，不包括预防性疫苗；仅列出已获批的适应证；开发进程中的“上市”是指上市销售，一般稍晚于注册获批时间。美国有7个原研产品，中国有2个。6个产品在多个国家上市，10个产品仅在1个国家上市。此外，全球范围内还有28个产品已进入Ⅲ期临床试验阶段（见表2）。同样以美国原研产品数量最多（11个），中国有3个，排第三。

表1 全球已上市治疗性肿瘤疫苗产品Tab.1 Worldwide launched therapeutic tumor vaccine products

表2 全球已启动Ⅲ期临床试验的肿瘤疫苗产品及适应证Tab.2 Tumor vaccine products that have initiated phaseⅢclinical trials and their indications in the worldwide

首次上市／Ⅲ期临床试验启动时间：16个上市产品的首次上市时间，2个为1999年前，6个为2000年至2009年，8个为2010年至今。28个产品Ⅲ期临床试验的启动时间，3个为2010年前，8个为2011年至2015年，17个为2016年至今。

适应证变化趋势：1996年在美国等地上市的BCG疫苗（卡介苗），1997年在日本上市的ImmuCyst疫苗，以及2000年在美国上市的PACIS疫苗，均用于治疗膀胱肿瘤。2000年在瑞士上市的M－Vax，2001年在加拿大上市的Melacine，2005年在巴西上市的HybriCell，均用于治疗黑色素瘤。之后，上市产品的适应证逐渐扩展到其他实体瘤，包括肾细胞癌、肺癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌等。从进入Ⅲ期临床试验阶段的产品来看，肿瘤疫苗适应证进一步扩展，Ⅲ期临床试验在研适应证覆盖了消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、生殖系统肿瘤、皮肤肿瘤、乳腺癌等。2020年，首个用于治疗血液病的肿瘤疫苗进入Ⅲ期临床试验阶段。

2.2 代表性国家研发进展

美国：目前，美国研发的7个治疗性肿瘤疫苗均已获批上市，其中3个首次上市于美国，其余4个产品分别上市于瑞士、加拿大、俄罗斯联邦和德国。这7个产品的原研单位多为企业，仅1家为高校，获批适应证包括膀胱肿瘤、黑色素瘤、肾细胞癌、激素难治性前列腺癌和胶质母细胞瘤，另外还有多个适应证正处于研发阶段。美国研发的另外11个产品也已进入Ⅲ期临床试验阶段。其中7个为2016年以来进入Ⅲ期临床试验；产品的原研单位，7个为企业，2个为基金会，2个为纪念斯隆－凯特琳癌症中心；涵盖的Ⅲ期临床试验的研适应证包括黑色素瘤、前列腺肿瘤、胃肠道肿瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、软组织肉瘤、尤文肉瘤、白血病、卵巢癌、腹膜肿瘤、子宫内膜癌、输卵管肿瘤等。

中国：中国企业目前已研发上市2个治疗性肿瘤疫苗，其中1个为BCG疫苗，该产品于2012年11月在中国获批，并于2013年12月在中国上市，可用于治疗膀胱癌或预防膀胱癌术后复发。另一个为Yivyka疫苗，该产品于2018年7月在柬埔寨上市，对包括肝细胞癌和胰腺癌在内的实体瘤有潜在疗效。该产品于2017年4月在新加坡启动针对晚期实体瘤的Ⅰ期临床试验，分别于2016年和2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）授予的治疗肝癌和胰腺癌的“孤儿药”资质。另有3个治疗性肿瘤疫苗于2015年后进入Ⅲ期临床试验阶段，分别为转移性结肠癌疫苗、转移性非小细胞肺癌疫苗及胶质母细胞瘤疫苗。

韩国：已研制成功2个治疗性肿瘤疫苗产品，包括用于治疗转移性肾细胞癌的疫苗CreaVax－RCC，以及用于治疗胰腺癌和胰腺肿瘤的疫苗Tertomotide，分别于2007年和2015年在韩国上市。韩国另有2个肿瘤疫苗产品于2017年启动Ⅲ期临床试验。

古巴：目前已研制成功2个治疗性肿瘤疫苗产品，原研单位均为古巴分子免疫中心，适应证均为肺癌。CimaVax EGF于2008年在古巴上市，2013年在欧洲和远东地区启动Ⅲ期临床试验。Racotumomab为抗独特型抗体疫苗，2013年在古巴注册，2017年在阿根廷上市。

日本：于1997年研发成功首个肿瘤疫苗产品ImmuCyst，用于治疗膀胱肿瘤。此后20余年，日本无新的肿瘤疫苗产品上市。但自2013年以来，日本有5个肿瘤疫苗产品进入Ⅲ期临床试验阶段，试验地点均为日本，适应证覆盖激素难治性前列腺癌、食道肿瘤和胰腺肿瘤。

其他：加拿大Shire生物化学公司研发的用于治疗膀胱癌的疫苗PACIS于2000年在美国上市，巴西Genoa Biotecnologia SA公司研发的用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌的疫苗HybriCell于2005年在巴西上市。另外，荷兰的2所大学研发的2个分别针对黑色素瘤和间皮瘤的疫苗已进入Ⅲ期临床试验阶段。阿根廷、捷克、加拿大、挪威和瑞士各有1个疫苗进入Ⅲ期临床试验阶段。

3 讨论

3.1 研发和上市时间趋势

全球范围内首次上市或进入Ⅲ期临床试验阶段的产品数量随时间的推移逐渐增加。新药或生物制品从最初启动研发到进入市场平均需要10年以上，其中仅临床试验阶段就需要6～7年［6］。肿瘤疫苗领域的研究起步较晚，目前仅有少数产品顺利上市，大部分产品仍停留在临床试验阶段［7］。近年来，进入Ⅲ期临床试验的产品数量明显增多，估计在未来5～10年内将有更多肿瘤疫苗产品成功上市。

3.2 适应证分布

最初获批适应证以黑色素瘤、膀胱癌、前列腺癌为主，随后逐渐扩展到其他实体瘤。究其原因，该领域初期研发技术相对不成熟，产品研发面临诸多技术问题，如肿瘤相关抗原免疫原性较弱、运输载体效率较低、无合适的佐剂、没有泛用性较好的动物实验模型等［8－9］。另外，临床还面临患者数量不足、患者个体间接种方案不一致、缺乏评估免疫效果和预后的生物标志物等问题［10］。因此，最初上市的肿瘤疫苗产品以发病原理较清楚、抗原特异性较强、动物模型较完善、临床症状界定较明确的黑色素瘤为主［11］，如M－Vax［12］和Melacine［13］。另外，部分初期能成功上市的肿瘤疫苗产品的研发过程也有一定偶然性，如1929年Pearl从尸检结果中发现肺结核患者的癌症发病率较低，随后通过一系列研究证明，BCG疫苗对人类膀胱肿瘤有疗效，最终催生了相关产品上市［14］。随着该领域基础研究的不断推进，针对其他各类实体瘤（如乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肝癌等）的疫苗也在相继开展临床试验。针对血液系统癌症的疫苗研究起步明显晚于实体瘤，直至2020年才启动第1项Ⅲ期临床试验，主要是因为临床对于大多数血液系统癌症已有较成熟的治疗方案，如小分子药物、CAR－T细胞治疗、造血干细胞移植等。

3.3 首次上市地点

部分产品的首次上市地点并非位于原研单位所在国，如美国研发的M－Vax最初于瑞士上市，中国研发的Yivyka最初于柬埔寨上市。这主要是由于各国的监管审批要求不同，部分产品虽能在国外上市，但无法取得原研单位所在国的许可。如美国Corixa公司开发的黑色素瘤疫苗Melacine于2001年在加拿大上市，但由于Ⅲ期临床试验数据不足，至今未能在美国和欧洲获批［5，13］。

3.4 原研单位

大部分疫苗的前期研发工作由高校或研究所完成，之后由企业参与进一步转化。产学研结合的优势在于企业可充分利用高校或科研院所已有动物模型，大幅缩短开展临床前动物试验所需时间。另一方面，高校和科研院所可根据企业的优化和改进建议不断完善模型，及时发表更有临床价值和使用价值的前沿学术成果［15－16］。

3.5 研发单位所在国家

美国拥有的上市产品和Ⅲ期临床试验在研产品数量相对较多。这是因为美国在肿瘤疫苗领域的布局和投入较早，有众多研究机构和团队从事研究，整体研究规模相对较大，研究成果质量普遍较高；在临床转化方面，美国多家企业在疫苗研发领域拥有较成熟的技术，并与医院、高校和科研院所长期开展合作，产品的落地转化体系较完善［17］。