儿童丙种球蛋白抵抗型川崎病治疗进展

潘非非，黄鹏，黄华

（1.湖北民族大学，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大学附属民大医院 小儿内科，湖北 恩施 445000）

0 引言

川崎病（Kawasaki disease,KD）是一种以冠状动脉损害（Coronary artery lesions，CAL）为主要并发症的儿童中小型血管炎，其诊断基于持续发热和临床特征，包括长时间发热、淋巴结肿大、无菌性结膜炎、四肢肢端硬肿及脱皮。近年研究表明，该疾病与感染、自身免疫失调、遗传因素、环境因素与多种血管活性因子引起的血管炎性损伤有关[1]。KD 最主要发生于1.5～2 岁的婴幼儿，近年来KD 发病率仍然呈上升趋势[2-4]。因KD 患儿要恢复至正常所需时间较长，期间常伴有中小动脉血管内皮的病理变化，从而可能导致不同形式的并发症，而CAL是最多见、危害最大的并发症[5]。冠脉病变类型主要包括冠状动脉扩张（Coronary artery dilation，CAD）和冠状动脉瘤（Coronary artery aneurysm，CAA），少数病例终末期可进展为缺血性心脏病甚至导致猝死[6]。静脉输注丙种球蛋白（Intravenous immunoglobulin G，IVIG）是治疗KD 最有效的治疗手段，IVIG 联合阿司匹林（Aspirin，ASA）口服治疗KD 后CAL 的发生率可降低至3%～5%[7-8]。但是IVIG 耐药仍然存在，KD 急性期给予初始治疗后，仍有10%～20%的患儿会出现IVIG 抵抗或者IVIG 无反应[3,8]。有学者提出KD 患儿接受初始治疗36h 后仍然持续性发热或者再次发热为IVIG 抵抗，IVIG 抵抗型KD 发生CAL 的风险较IVIG 敏感型KD 显著升高，严重影响患儿的预后[9-10]。早期识别此类患儿并给予积极治疗可大大减少CAL 的发生，因此近年越来越多的学者开始关注IVIG 抵抗型KD 的预测及治疗方面，但对于其治疗至今始终没有统一的标准。本文则对IVIG 抵抗型KD 的治疗进展进行综述。

1 药物治疗

1.1 二次丙种球蛋白

IVIG 虽是治疗KD 合并CAL 的一线药物，但是其治疗KD 的作用机制仍然未研究清楚。Franco A 等[11]提出IVIG 可以促进调节性T 细胞增多，进而产生更多的IL-10，抑制促炎因子的产生，从而降低炎症反应。对于初始IVIG 治疗后36 小时体温持续不降或再次发热的KD 患儿，美国心脏协会（AHA）指南建议给予第二剂IVIG（2g/kg）治疗，这也是目前IVIG 抵抗型KD 的首要治疗方案[12]。国内学者赵冬梅[13]等通过研究证实部分IVIG 抵抗型的KD 患儿接受第二剂静注IVIG（1g/kg）后能使发热时间缩短，使CRP、血清白蛋白等炎性指标含量明显下降。有研究显示IVIG 抵抗型KD 患儿第二次给予大剂量IVIG 比小剂量IVIG 能更快使体温趋于正常，治疗效果明显更优越，使患儿病情更快平稳恢复[14]。但目前尚没有可信度较高的大样本前瞻性随机对照研究来证实此观点。对于初次应用IVIG 治疗无反应的KD 是否给予二次追加IVIG 治疗也有不同的意见。Kimura[15]等研究发现，再次使用IVIG 治疗的疗效较首次差，部分KD 患儿第二次使用IVIG 后仍有持续的发热，甚至出现接受多次反复使用IVIG 治疗的KD 患儿并发CAL 的风险明显增加的情况出现。

1.2 糖皮质激素(Glucocorticoids，GCs)

GCs 在川崎病治疗中尚存争议，AHA 并未将其作为一线治疗药物写入新指南，故只作为IVIG 抵抗型KD 治疗的二线药物。GCs 在KD 的治疗中主要发挥的是其强大的抗炎作用，因其具有强大的抗炎效果和免疫抑制作用，一直被用于多种血管炎相关性疾病[16]。日本KD 的治疗指南中显示GCs 并未增加CAL发生率，推荐首次应用IVIG 无反应的KD 患儿予追加GCs 治疗。CGs 治疗IVIG 抵抗型KD 推荐剂量是甲泼尼龙2mg/kg·d 和冲击量30mg/kg·d，一般用1～3d。

Yang 等[17]进行的荟萃分析发现IVIG 抵抗型患儿应用激素治疗组与二次应用IVIG 治疗组比较，CGs 组能够快速改善临床症状，而两组在阻碍CAL 方面的差异并无统计学意义。虽大剂量CGs 冲击治疗能够使IVIG 抵抗型KD 患儿体温和体内炎症细胞因子水平迅速降低，可是如果突然停止应用药物后容易出现反弹和药物不良反应，具体临床运用仍需进一步论证。如已经出现冠脉扩张，有文献猜测GCs会阻止冠脉扩张的回退，不建议应用GCs[18]。在IVIG 抵抗KD 使用大剂量CGs 时，需要关注CGs 不良副作用以及其能引起冠状动脉动脉瘤发生率的评估。

1.3 英夫利昔单抗

相关研究指出急性期及发生CAL 的KD 患儿血液中TNF-α 水平明显升高，TNF-α 水平升高可促进单核细胞趋化因子-1 产生，继而上调血管内皮细胞间黏附分子-1 的表达，进而导致单核细胞和中性粒细胞局部聚集浸润，最终引起血管和冠脉病变[19-20]。英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，可特异性结合TNF-α，1 抑制TNF-α 与受体结合，进而减少随后的血管炎症损伤[21-22]。从理论上说，降低TNF-α 水平或阻断TNF-α 与受体结合均可减轻炎症损伤，与IVIG 的治疗机制相比，英夫利昔单抗对KD的靶向性和特异性更强[23]。2017年版AHA 声明指出英夫利昔单抗可替代第二剂IVIG 或激素治疗IVIG抵抗型KD 患儿[24]。

在一项IGIV 抵抗型治疗的双中心回顾性研究中，试验组应用英夫利昔单抗（n=20，5mg/kg）和对照组予二次IVIG（n=86，2g/kg）治疗比较，结果试验组的发热时间、住院天数等较对照组来说均明显缩短，而两者冠脉损伤情况差异无统计学意义，治疗过程中也均未出现不良反应。相对于IVIG，英夫利昔单抗能更加快速降温，减少住院天数，对于改善冠脉损伤方面两者并无明显差异[25]。但由于此研究样本量较少，仍需较大样本量的随机对照研究来佐证英夫利昔单抗治疗IVIG 抵抗型KD 的疗效以及治疗中的不良反应。

1.4 乌司他丁(Ulinastatin，UTI)

KD 患儿的基质金属蛋白酶能够被中性粒细胞弹性蛋白酶激活，而UTI 作为胰蛋白酶抑制剂，可以通过阻止其激活而中断这一途径，从而保护组织和器官不受中性粒细胞介导的侵害。KD 起病初期，显著增多的中性粒细胞产生蛋白酶和多种炎症因子，可能与急性期KD 对IVIG 无反应及形成CAL 相关，所以建议将UTI 联合IVIG 和ASA 联合用于KD 的治疗，认为其可减少IVIG 抵抗型KD 的发生[26]。

在一项对IVIG 无反应型KD 患儿的前瞻性随机对照研究中发现，用实验组（UTI 联合甲泼尼龙）的患儿相较于对照组（甲泼尼龙）的患儿，热退时间明显缩短，炎性反应、CAL 的发生率显著降低，不良反应发生率无明显差异[27]。但该研究样本量较少，随访时间较短，仍需进一步的大样本随机对照研究证实。

2 血浆置换（Plasma Exchange,PE）

PE 可以把IVIG 抵抗型KD 患儿血液循环中大量炎症细胞因子如IL-6、IL-10、TNF-α 等直接移除循坏，使其在体内的含量显著降低，这些细胞因子在IVIG 抵抗型KD 的发生发展中起十分关键的作用，对于IVIG 抵抗型KD，PE 是一种期望很大的治疗方法[28-29]。第二剂IVIG、长时间激素治疗以及英夫利昔单抗等治疗无效的难治性KD 患者，亦或存在合并严重感染、并发心脏衰竭的患儿，均可考虑尽早进行PE，从而减少CAL 的发生[24,30]。PE 对于IVIG 抵抗型KD 患儿不失为一种有效的治疗方法。但在已存在CAL 的患儿中，后期使用PE 治疗的效果目前仍未开展相关的大型研究报导。

有研究显示IVIG 抵抗型KD 患儿，予英夫利昔单抗治疗后，疗效欠佳的患儿进而给予PE 治疗，能显著改善临床症状和实验室指标，且未见不良反应发生[21]。

3 小结与展望

近年来，IVIG 抵抗型KD 受到越来越多国内外学者的关注，但对于IVIG 抵抗型KD 的治疗方案目前仍无统一的标准。对于首次IVIG 治疗无反应的KD患儿，再次给予第二剂IVIG 治疗仍是目前首选治疗方法，同时将GCs、英夫利昔单抗、UTI、PE 等治疗作为IVIG 抵抗型KD 患儿的二线治疗。IVIG 抵抗型KD 的治疗方法临床上有很多，但均缺乏临床大数据支持，未来亟需针对IVIG 抵抗型KD 治疗药物的有效性问题，开展大样本、前瞻性的随机对照研究。