老年性聋病的病因及发病机制最新进展

许雯雯，郭 睿

老年性聋（age-related hearing loss，ARHL）是指随年龄增大而出现的听力损失，以高频听力下降、言语理解能力下降（尤其在噪声环境中）为标志，可伴有耳鸣、耳闷等症状，病理生理学表现为螺旋神经节细胞变性。第二次全国残疾人抽样调查结果（2006年）表明，中国的听力和言语残疾总数为2 780万，占中国残疾人总数的34%，其中老年性聋患者占听力障碍总人数34.1%[1]。随着老龄化趋势的加重，明确老年性聋的病因及发病机制有利于临床治疗和预防。

老年性聋作为感觉障碍的主要原因，限制了老人与家庭及社会沟通的能力，导致老人社会独立、焦虑、抑郁和认知能力下降[2]。随着年龄的增长，老人耳蜗衰退速度、中枢神经系统和内耳的退化程度有所不同，受影响的耳蜗结构主要包括血管纹及其脉管系统，螺旋韧带纤维细胞，感觉毛细胞和听觉神经元。美国耳鼻咽喉学会老年委员会提到老年性聋的病因可以被认为随着年龄的增长，所有导致听敏度下降的条件的总和，主要分为内在因素与外在因素。

1 外在因素

1.1 环境 噪声对听觉器官的影响主要表现在听力灵敏度降低，毛细胞死亡后无法再生，而且噪声在停止后很长时间内仍会对耳蜗结构和功能造成持续性效应[3]，最初影响螺旋韧带的纤维母细胞，随着噪声强度的加大以及时间的持续，直接导致外毛细胞退化，进而导致神经退化和炎症[5]，其病程是进展性的，严重时可造成耳聋。对于噪声暴露后听力损失发病机制还有很多发现，如：噪声暴露会引起传入神经末梢的急性丢失和耳蜗神经的延迟变性[4]；谷氨酸蓄积可能导致谷氨酰胺循环紊乱[6]扰乱内毛细胞正常发育、减弱耳蜗神经神经元的活力；毛细胞内Ca2+浓度升高，内毛细胞灵敏度下降，听神经复合电位值升高[7]。赵南等[8]还发现高温能引起外周血管扩张，皮肤血流量增加，使耳蜗血流减少。有学者通过分析长时间阳光照射下居民面部皱纹和色素沉着的情况，得出阳光照射可能是听力障碍的危险因素[9]，皮肤中黑色素的增加可随后保护耳蜗免受年龄相关的细胞衰退保护听力[10]。

1.2 耳毒性药物 老年人经常服用多种药物治疗慢性疾病，其中有些本身具有耳毒性，有些药物通过剂量的增加和疗程的延长导致了耳毒性，常见的有氨基糖苷类抗生素、抗癌类、水杨酸类解热镇痛药等。伍越等[11]研究氨基糖苷类抗生素作用与毛细胞亲和力高，蓄积在耳蜗后导致蛋白质合成受阻，影响线粒体功能、细胞内外离子平衡，导致能量危机，造成毛细胞永久性损伤从而引起不可逆的听力损伤。庆大霉素和链霉素主要产生前庭毒性，新霉素和卡那霉素主要导致耳蜗损伤，而妥布霉素能够以相同的效力同时对二者造成影响。於得红等[12]研究发现顺铂类抗癌药导致的耳毒性多为剂量依赖性听力损伤，尤其是影响儿童早期语言发育和社会认知，其发病机制可能是通过活性氧（ROS）蓄积引发细胞毒性，促凋亡因子caspase-3激活细胞凋亡，炎症因子如TNF-α的释放共同作用[13]。仲浩源[14]发现水杨酸通过扩张外毛细胞，影响K+平衡，导致去极化增强，自发放电增多而出现耳鸣；除此之外，陶春[15]还发现抗疟药如氯喹可浓集于富含黑色素的血管纹并致内淋巴成分异常。

1.3 不良的生活习惯 常说“吸烟有害身体健康”，对于吸烟的人听觉方面来说，有研究表明吸烟的人听力损失的风险是不吸烟者的1.69倍，在家中吸二手烟的人比基本不接触吸烟的人更容易丧失听力[16]，考虑其原因可能是烟草中含有尼古丁，尼古丁作为耳毒性物质，直接诱导耳蜗产生碳氧血红蛋白，使血管痉挛缺血，血液黏稠度增高，血管动脉硬化，损失内耳毛细胞[17]。对于饮酒，有学者研究发现年饮酒量达32L及以上听力损失发生的相对危险度是不饮酒的2.632倍[18]，具体的原因可能与酒精可损伤内耳血管、耳蜗前庭器官和听神经等有关。随着生活水平的提高，高胆固醇和高热量摄入也是导致听力损害的因素之一，而日常饮食摄入谷物和单不饱和脂肪酸较多的人则被证明听力损失风险降低。虽然人们对饮食重视度增加，但是压力大、运动少等原因导致的代谢紊乱最终仍使“高血压、糖尿病、高血脂”的发病率不断上升。有学者认为高血压、高血脂、糖尿病均可引起内耳迷路淋巴液渗透压电梯式反复升降，造成耳蜗结构和功能反复损害[19]。郭洁等[20]发现高血压主要通过影响血液流变学特性，改变血液黏滞性，或导致内耳细胞缺血缺氧，促使听觉受损。Lippincott和Rarey[21]发现老年性聋患者耳蜗外侧壁Na+-K+-ATP酶的含量较正常高，推测高血压可使内淋巴中Na+和K+浓度发生改变，进而影响内耳微循环。高脂血症对听力影响的可能机制：血脂易于在动脉壁上沉积导致血管通透性降低；血管壁缺氧导致内耳细胞损伤及血管纹萎缩；血液黏滞度增高导致血小板聚集性增强发生血栓[22]。糖尿病导致的微血管病变和神经病变，也是导致糖尿病患者听力下降的原因。

2 内部因素

Duan等[23]研究年龄相关性听力损失的遗传度，发现中高频最高，分别为34.77%和43.26%。有听力损失的老年人的兄弟姐妹患听力损失的风险是没有听力损失的4倍，随着研究的深入，从分子、基因等内部因素方面探讨以利于更好的理解老年性聋。

2.1 线粒体 耳蜗是高氧代谢组织，强烈依赖氧化磷酸化的产能过程，对线粒体功能的变化比较敏感。在所有遗传背景中，线粒体DNA（mtDNA）突变可能是导致衰老和年龄相关性听力损失的最重要因素之一。线粒体12S rRNA是目前中国人耳聋相关突变的研究热点，有学者通过对662名老年受试者基因筛查发现A827G突变增加年龄相关的听力损失的遗传易感性[24]。老年人缺失4977 bp mtDNA会导致线粒体氧化磷酸化减少，减弱依靠能量的ATP酶活性，不能为毛细胞提供能量，导致细胞死亡或坏死，同时抑制和耳蜗内神经递质的释放，声音传导效率降低，甚至导致声学神经系统的功能降低，引发老年人认知功能下降[25]。线粒体自噬和产生是两条调节线粒体含量和代谢，维持细胞稳态的两条途径，这2条途径失平衡会导致耳蜗毛细胞丢失[26]。

2.2 基因与分子 Fetoni等[27]利用小鼠研究发现其临床表现与细胞凋亡和氧化应激有关，证明了连接蛋白26(Cx26)表达不足或缺失导致其编码基因GJB2突变，例如35delG突变体的截短使Cx26的功能完全丧失，加速了老年性聋的发生，PRKCE和TGFB1基因对于听力保持很重要。Wolber[28]进行听觉功能全基因组表观遗传学研究发现年龄相关听力损失的遗传度可达到57%～70%，基因TCF25、FGFR1、POLE启动子区域的DNA甲基化水平差异解释了听力能力相关基因的差异化表达，随着年龄增长听力下降的问题。Miyasaka[29]发现在胚胎晚期和出生早期，耳蜗和前庭毛细胞功能无效时，相关的钙依赖黏附蛋白（Cdh23）突变影响耳蜗和前庭毛细胞的极性，相反，Cdh23ahl等位基因突变，则会增加年龄相关听力损失的易感性。Omata等[30]在小鼠听觉毛细胞中发现了表达淀粉样蛋白β(Aβ)，Aβ衍生物的表达损害高频听力，人类耳蜗毛细胞微管相关蛋白tau(MAPT)的表达加剧了Aβ衍生物导致的听力障碍，Aβ和tau蛋白协同损害毛细胞。内毛细胞和外毛细胞都位于基底膜上，其对声音的感知源于它们在基底膜上的定位，基底毛细胞的丢失或功能受损是高频听力下降的病理机制。毛细胞脆弱性的增加形成了ARHL发生的基础。

2.3 氧化与衰老 氧化应激是机体氧化与抗氧化失调的结果，氧的减少、自由基的增加会导致年龄相关听力损失风险增加[31]。有学者发现氧化应激和抗氧化酶的改变会导致慢性炎症，造成毛细胞DNA损伤，加速细胞凋亡，从而引起耳蜗功能下降[32]。徐飞和丛品[33]通过老龄豚鼠的听性脑干诱发电位(ABR)测量结果，发现耳蜗的血流减少、血液瘀滞、微血栓形成、血管纹萎缩，氧气与营养物质的运送减少，对废物的排出也减少。这些改变造成长时间的缺氧，低灌注或缺血再灌注，导致抗氧化酶的过度消耗，大量的氧自由基积聚，直接导致从听觉器官到听觉中枢细胞的膜结构和功能的广泛损害。Zeng等[34]认为氧化应激的积累可能是超氧化物歧化酶（SOD2）活性降低和ROS清除能力下降的结果，线粒体NAD+依赖性脱乙酰酶Sirt3表达的降低可能与SOD2乙酰化的增加有关。还有学者发现γ-谷氨酰转移酶1基因编码相关的抗氧化酶缺乏也会导致内耳氧化应激受损[35]，从而产生年龄相关性听力损失及内毛细胞进行性丢失，人类氧化应激基因如谷胱甘肽-S转移酶和N-乙酰半胱氨酸突变也会增加ARHL的易感性。年龄的增长除了听觉器官的老化以外，还是耳蜗支持组织形态改变的结果，有学者对比老年人与青少年耳蜗结构发现老年人血管纹和螺旋韧带的体积明显减小[36]。

2.4 微循环 微环境稳态依赖以下3个机制：①K+：声传输到内耳会在耳蜗导管的内淋巴内产生一个流体波，内淋巴相对于周围外淋巴液的富钾成分构成了内淋巴电位(EP)，这个电位允许钾离子流入毛细胞电受体振动基底膜，转而刺激毛细胞，血管纹萎缩会导致Na+-k+-ATP的消耗和内淋巴电位的异常，淋巴内外离子浓度失平衡，进而导致耳蜗形态学的进行性年龄相关性听力损失[37]。②Ca2+：声波振动所致的机械能转换为生物电信号需要正常的钙离子浓度作为必要条件，已有研究证实骨矿含量减少伴血清钙降低的老年人纯音听阈提高、脑干诱发电位的潜伏期及波间期延长；单纯骨矿含量减少而血清钙正常的老年人与健康老年人比较无显著性差异，表明血清钙降低将加重AHL[38]。③谷氨酸-谷氨酰胺循环：循环失衡谷氨酸堆积，氨基酸受体处于持续兴奋状态，可引起神经元的损伤和死亡；听觉系统递质平衡紊乱导致听觉系统对内源性噪音的抑制作用减弱，使言语辨别率和听力降低[39]。耳蜗外侧壁随着年龄的增加，可出现大范围以W型纤维细胞为主的变性，因此推测老年性聋的发生可能是继发于纤维细胞的变性，最终出现毛细胞和螺旋神经节细胞的减少[40]。

2.5 其他 Liu等[39]对54名百岁老人调查发现女性听力损失率高于男性，可能与老年女性卵巢功能低下和钙代谢异常有关。除此之外，有研究用C57BL/6J小鼠证明了随着鼠龄的增长，高频区突触数量减少，提示突触数量的减少可能是导致老年性聋的一个因素。有学者提出炎性衰老的学说，当老化过程累及听觉系统，出现听力减退、言语分辨率失真时即表现为老年性聋。

综上所述，随着人口老龄化的进展，老年人耳聋的发病率的升高，全社会对老年性聋的关注程度越来越高，虽然目前没有治愈老年性聋的药物，也没有确切的病因，但是我们从多个方面系统的解释老年性聋的发生发展过程，有助于深入理解老年性聋，以达到从被动防护到主动防治这一质的飞跃。