纳米材料在肿瘤微波诊疗中的研究进展

刘红怡 文烈伟 占美晓 陆骊工

癌症的发病率正逐年上升，它是当前世界上最具生命威胁性的疾病之一，也是世界范围内一个亟待解决的难题[1]。因此，癌症的早期诊断和有效治疗尤为重要。临床上实体肿瘤的影像诊断主要依赖电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、磁 共 振 成 像（magnetic resonance imaging，MRI）及超声等影像技术，但由于存在电离辐射损伤、分辨率不足和缺乏靶向性等问题，这些成像方式并不能安全高效地监测肿瘤细微结构的变化。另一方面，肿瘤的治疗以手术、化疗及放疗为主要手段[2]，但这些传统治疗手段仍存在肿瘤清除不彻底、毒副反应大，肿瘤易复发等缺点[3]，因此开发高效、精准、低毒副作用的新型肿瘤诊疗技术是临床的迫切需求。

随着纳米技术逐渐得到重视和发展，医学领域发生了巨大的变革，尤其是在肿瘤的早期诊断和治疗方面[4]。纳米材料因其尺寸可调、功能多样、生物相容性好等特点，在肿瘤成像及治疗方面具有显著优势。研究表明，由于肿瘤组织微血管循环和淋巴系统障碍，粒径在50～200 nm之间的纳米材料可通过高通透性和滞留效应（enhanced permeation and retention effect，EPR）实现在肿瘤部位的被动蓄积并发挥作用[5-6]。另外，通过整合包被一些靶向分子或配体，纳米材料可实现主动靶向肿瘤部位[7-8]。一些诊疗一体化设计的纳米材料还可同时递送诊断分子和治疗药物，实现特定部位的成像、精准治疗以及对诊疗过程的实时监测等[9]，同时减少对周围正常组织的毒副作用。

纳米材料独特的电磁学、声学、热学及物理化学性能，在微波介导的影像诊断和肿瘤微波消融等研究领域受到极大关注。微波是一种波长为1 mm～1 m的高频电磁波，其对应频率在300 MHz～300 GHz[10]，临床普遍应用的频率在433～2 450 MHZ之间[11]。正常组织与肿瘤组织间介电性能的差异为微波成像提供了可行性，通过测量微波作用下物质外部散射场，可以得到物质的介电常数分布，从而达到微波成像的目的。微波成像可以很好地区分低密度软组织，弥补了超声和X射线等成像手段的缺陷[12-14]。值得关注的是，微波介导的热声成像是一种很有前途的新型成像方式。该方式基于脉冲微波辐照生物组织，导致瞬间热膨胀，并激发热声信号，通过声传感器接收、处理后进行成像，整合了微波的高对比度和超声的高分辨率等优势[15]。然而，由于缺乏具有微波吸收特性的造影剂，其在肿瘤精准诊断上仍然存在巨大挑战。因此，开发具有高效微波吸收特性的外源性造影剂对于肿瘤的早期精准诊断来说尤为重要。纳米材料作为造影剂，可通过主动或被动靶向实现在肿瘤部位的聚集，其高效的电磁吸收性能导致正常组织和肿瘤组织间产生更高的对比度而得以很好地将二者区分，结合多模态成像手段，有望达到更好的早期诊断效果。

微波消融是基于微波热效应的肿瘤微创疗法，具有操作简便、加热范围广、产热快等优点，已被临床广泛应用。尤其在微小肿瘤治疗方面，微波消融能以微创、极低痛苦的方式根除肿瘤，较手术方式具有显著优势[16-17]。然而，传统微波消融主要依赖组织中水分子振动产热，其消融过程通常需要高功率、大范围和高温度（60～100℃），无法避免导致患者剧烈疼痛和造成周围正常组织的损伤[18]。因此，开发新技术来提高微波热疗效率和降低副作用是临床亟待解决的一个问题。一系列研究表明，外源引入纳米材料作为微波吸收介质可大幅提高微波热转换效率，实现在低功率温和微波辐照下针对肿瘤部位的高效加热，而周围正常组织保持相对低温以避免热损伤。除此之外，纳米材料还能结合一些新型治疗方式发挥联合抗肿瘤作用。据报道，基于微波脉冲诱导热声效应的热声治疗是一种很有前景的肿瘤治疗方式。该治疗过程中纳米材料可将微波脉冲能量转化为热能，由于热弹性膨胀机制形成超声冲击波，进而通过热空化作用破坏癌细胞的线粒体，最终实现高效肿瘤抑制[19-20]。近年来有研究者发现，一些纳米材料在微波辐射下可通过催化肿瘤微环境高水平的过氧化氢（H2O2）生成大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），从而诱导细胞凋亡或坏死，这种治疗方式被称为“微波动力治疗”[21]。另外，微波敏感性的纳米材料还能实现多种治疗（如热疗、化疗等）的增敏、协同作用，从而减少肿瘤的转移和复发[18]。

本文将主要围绕微波敏感性纳米载体的类型及其在肿瘤诊疗中的应用，概述纳米材料在肿瘤微波诊疗方面的最新研究进展和未来发展前景。主要包括磁性纳米粒子、有机高分子材料、纳米金属有机框架等，以及这些纳米材料在肿瘤影像诊断（热声成像及多模态成像）和肿瘤的治疗（微波热疗、微波动力治疗和微波介导的联合治疗）方面的应用和研究进展。

一、磁性氧化铁纳米粒子

磁性氧化铁纳米粒子的微波吸收性能来源于其铁氧体磁性和介电性能[22-23]。超顺磁性氧化铁(superparamagnetic iron oxide，SPIO)纳 米 粒 子 作为理想的MRI造影剂已被批准用于临床[24]。值得注意的是，SPIO在微波场中能产生共振[25-26]，其有望增敏微波热疗和介导热声成像[27-28]。本研究组在前期工作中利用人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）对SPIO进行改性，成功开发了一种多功能纳米探针[29]。研究结果表明，该探针可以通过被动靶向准确定位肿瘤，并表现出良好的MRI和热声成像能力。另外，该体系中的SPIO可吸收微波能量，并通过热弹效应将其转化为冲击波，从而通过物理损伤和热疗作用杀伤肿瘤。该多功能纳米探针通过整合的双模态影像诊断和联合治疗的手段，有望实现肿瘤的精准诊断和可视化诊疗。有研究者将磁性纳米粒子和一些特异性的靶向因子连接，可实现纳米粒子对肿瘤的主动靶向，以提高诊断和治疗的效率。如Li等[30]利用聚合物胶束包裹肝癌特异性靶向肽（A54肽）和磁纳米粒子(magnetic nanoparticles，MNPs)制备了一种具有靶向性、热敏性和磁性的纳米平台。利用体系中A54肽的肝癌细胞靶向作用，可成功递送胶束及其核心负载的化疗药阿霉素（doxorubicin，DOX）特异性地聚集到肝癌中。胶束内的MNPs吸收微波高效产热，针对肿瘤进行热疗，同时通过磁共振成像实现肿瘤影像诊断和可视化治疗。另一方面，温度升高导致胶束崩解，可释放DOX对肿瘤进行化疗。该研究提供了一种温和微波激活的热疗-化疗联合的肿瘤靶向治疗思路，并且可以通过磁共振成像实现肿瘤诊疗一体化。

二、有机高分子聚合物载体

有机高分子聚合物包括天然聚合物（如壳聚糖、海藻酸钠、明胶、白蛋白等）和人工合成聚合物两大类，其作为药物递送纳米平台已被广泛用于生物医学研究的各个领域。近年来，一些研究人员开发了大量具有微波敏感性的有机高分子聚合物纳米载体，在癌症的诊断和治疗方面体现出显著的优势。

天然聚合物可以避免工业化生产中的有机溶剂残留，具有生物相容性好、可降解以及低毒的特点[31]。Shi等[32]开发了一种包裹盐水溶液的海藻酸钠微囊作为肿瘤微波热疗的敏感剂。在微波作用下，由于盐离子之间的相互作用和微囊对离子的限制效应，导致辐照局部温度快速升高，表现出理想的热疗效果。Du等[33]开发了一种基于明胶的微胶囊，其内部包裹盐水溶液，表面偶联了碲化镉量子点（cadmium telluride quantum dots，CdTe-QDs）生物探针，在微波辐射下获得了理想的热转化效率，有效增敏了微波热疗，同时通过表面偶联的量子探针可以实现肿瘤的光学成像。这些天然高分子材料虽然有生物相容性好、毒性低等优点，但因其制备过程困难，成本高，难以大规模生产。近年来大量的研究转向了人工合成可生物降解高分子材料。

人工合成聚合物以共聚物为主，因其纯度高、制备过程可掌控和可生物降解等特点，已成为当今科学研究的热点。据报道，碱性氨基酸可以响应电磁场，表现出电极化和微波吸收特性。基于此，Zhai等[34]利用精氨酸单体与微量的罗丹明B单体共聚，制备了具有线粒体靶向性的聚精氨酸探针。该探针的聚精氨酸部分侧链上具有带负电荷的羧基和带正电荷的胍基，可表现出显著的电偶极矩，在受到脉冲微波辐照时，可高效地将微波能量转变为热声冲击波和热声信号。其热声冲击波通过热空化作用原位破坏线粒体，进而高效杀灭肿瘤细胞，产生的热声信号可实现肿瘤的热声成像。该探针的开发为肿瘤诊疗一体化纳米平台的研究提供了思路。

三、纳米金属有机骨架

金属有机骨架（metal organic framworks，MOFs）作为一种新型有序多孔配位聚合物，由有机配体和无机尖端（金属离子或金属簇）组装而成。MOFs被认为是有效的微波增敏剂，因其具有大的比表面积和多孔结构，能使周围离子聚集在其孔隙中，并在微波辐射下发生高频碰撞，最终导致微波电磁能向热能的转化[35-37]。选择合适的金属离子和配体合成多功能的纳米金属有机骨架（nanoscale metalorganic frameworks，NMOFs），可作为显像剂和药物递送平台来辅助癌症的诊断和治疗。NMOFs具有体内可降解性，特别是在酸性肿瘤微环境中，这意味着它们在生物医学应用方面具有很大的潜力[38-39]。Zhou等[40]将磷酸三苯酯与负载DOX的锆基NMOFs偶联，进一步在其表面修饰聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），成功制备了线粒体靶向的微波敏化剂。该纳米材料能主动靶向聚集到肿瘤细胞线粒体，有效增敏微波热疗，并结合化疗作用产生更好的抗肿瘤效果。

此外，有研究者将基于NMOFs的微波热疗与微波动力治疗相结合，开发了一系列微波诊疗纳米平台。Fu等[41]设计制备了基于锰掺杂锆基NMOFs的纳米立方体，该体系中Mn2+在微波辐射下能促进肿瘤部位产生大量ROS，从而获得微波动力治疗效果，通过微波热疗和微波动力治疗的联合作用实现有效的肿瘤抑制作用。Ma等[42]将可生物降解的多功能铁基NMOFs与金纳米簇偶联，并在其孔中负载离子液体，成功制备了一种增敏微波动力治疗的纳米酶。其铁基金属中心具有类似过氧化物酶的催化性能，在微波辐射下加速肿瘤中H2O2的分解生成ROS，其内负载的离子液体可作为微波敏感剂，可同时实现微波动力治疗和增敏微波热疗的效果。此外，其铁基NMOFs表面偶联的金纳米团簇可作为荧光成像造影剂，使其具有磁共振成像和荧光成像的双重成像特性。微波热疗和微波动力治疗成功结合，为人们开发更多用于肿瘤诊疗的多功能微波敏感性纳米材料提供了新的启发。

四、总结与展望

本文综述了目前微波响应性纳米材料的主要类型，并讨论了其在微波介导的肿瘤影像诊断和微波热疗、综合治疗以及诊疗一体化方面的应用。虽然人们在开发新的微波敏感剂方面做了很多努力，并取得了一系列进展，但相关的研究才还处于初级阶段，相关纳米材料的临床转化还存在一定的困难。因此，未来应在开发生物安全性好、微波吸收能力强和靶向性好的纳米材料方面做出更大努力，以加快临床转化、促进肿瘤的精准高效诊疗。