论疫情不同时期Ⅰ期临床试验受试者的权益保护*

王泽娟 陈 刚 刘晓娜 王 进

《药物临床试验质量规范》中的基本伦理原则是：受试者的权益和安全是首要的考虑因素，优先于对科学和社会的获益。临床试验应当权衡受试者和社会的预期风险与获益，只有当预期的获益大于风险时，方可实施或者继续临床试验。这也是伦理委员会和研究者从伦理角度考察试验的伦理性和保护受试者安全的重要考量。Ⅰ期临床试验因其目的不同于Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期临床试验，多以健康志愿者为主要受试对象, 试验样本数一般为10例到30例或更多。在实践中，对受试者的相关安排也往往是集体进行，包括潜在受试者的集体知情同意讲解、集体体检、集体住院、集体随访。重大传染病疫情导致的突发公共卫生事件不仅会严重损害疫区公众的健康，还会干扰正常的生活和工作秩序,使得可以有大量受试者集体开展实施的试验受到限制。

为了保护受试者的健康，很多临床试验机构和I期临床试验中心在新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)暴发后，纷纷公告暂停临床试验继续入组和启动新试验，响应国家号召共同抗疫。在全国人民尤其是全体医务工作人员的不懈努力下，我国新冠疫情防卫战逐渐取得了阶段性的胜利。各地区卫生健康委员会陆续出台政策恢复日常医疗服务，在医院开展的临床试验也陆续筹备恢复[1]。在这种特殊情况下，对于需要健康受试者的Ⅰ期临床试验如何开展和管理，如何在临床试验中切实做到保护受试者合法权益和安全是目前面临的最大挑战[2]。

按照对受试者损害的风险最小化的伦理原则，研究中心开展临床试验的研究者应该具有保证受试者安全的意识和能力，根据疫情不同阶段的特点，评估风险，制定控制风险、保护受试者的措施，保证零感染。笔者所在单位在疫情的不同时期采取相应的措施，在复工复产的大形势下保证了受试者的安全和Ⅰ期临床试验的顺利开展，并且这些措施得到了伦理委员会、受试者、申办方、合同研究组织(contract research organization,CRO)以及医院相关部门的肯定和认可，希望能为其他未开展和已开展的中心提供特殊疫情期间的实践经验参考。

1 疫情初现

疫情初现时，由于对病毒或疾病的认识还不足，专家对疫情造成的传染性会有不同的争论。作为临床试验的研究者，应该始终保持警惕之心，面对这种可疑的风险，应该提高风险意识。在确定人传人及传染性后，应及时加强对研究者本身和在研项目受试者的宣教。针对在研项目，从受试者保护的角度，分析进度安排，是否批次会受影响，是否需要调整安排，及时与申办方和伦理委员会沟通，必要时跟单位或政府相关部门沟通情况，暂不贸然启动新的项目。

2 疫情暴发

为了提高研究者在疫情中正确应急处理和实施管理能力，提高受试者的保护意识，首先需要制定疫情下临床试验应对的应急预案标准操作规程，有助于指导研究者针对不同的情况进行相应的处理，包括工作人员、第三方人员和受试者的防护，试验项目开展、暂停和中止的条件及处理措施，环境和物品设备的处理等。疫情下研究者的培训、临床试验的知情同意和随访等都可增加新的方式(如视频工具的利用)，以减少接触感染风险。

另外，还需要做到及时将最新的相关政策文件上传下达，安排学习和培训，如此次疫情期间国家卫生健康委员会陆续发布到第六版《新型冠状病毒肺炎防控方案》、第七版《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》和其他的官方防护宣传材料措施。COVID-19全球暴发后，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)在2020年3月也纷纷发布COVID-19大流行期间医疗产品临床试验实施指南，我国药品审评中心(Center For Drug Evaluation,CDE)于2020年4月底也出台了相关的指导原则征求意见稿。这些特殊时期发布的文件的学习也都是加强研究者保护受试者安全的意识和能力的重要途径。

针对在研的项目，充分评估继续开展试验对受试者的风险，及时跟申办方和伦理委员会沟通，可向有关部门申请暂停试验，所有的研究者和受试者按照国家的政策规定立即执行相关的防护措施。已经住院的受试者可在严密的防护下，根据方案继续完成试验项目，未住院的和随访的受试者探讨选择替代方法的可行性，做好方案违背和偏离的如实记录。

3 疫情可控且逐渐稳定

在重大突发公共卫生事件一级响应未降级，但疫情可控且逐渐稳定的情况下，根据疫情的进展、防控形势和病房条件，可以计划和筹备下一步开展的试验项目，但要提出切实可行的预防和控制措施，与申办方和伦理委员会进行沟通，以保证在疫情稳定的情况下允许启动和开展试验时，所有预防措施和防护物资都到位，符合此情况实施的方案和知情同意书等资料已准备就序。

3.1 伦理审查批准或备案

在疫情防控常态化的情况下，不同地区对医院就诊住院的患者采取了一系列的筛查措施，对于来院的受试者同样如此要求，虽然这些措施产生的数据对于试验项目本身是不需要的，但却是研究者判定受试者是否异常的依据，会因此排除受试者或使受试者脱落。

为了满足疫情防控要求和临床试验的要求，保证受试者的安全和权益，很多中心对方案进行了修订，在方案中增加了相应的筛查措施和防控措施(如核酸检测和CT检查等)，对随访方式也进行了调整，这些措施本身可能对受试者造成新的负担。对于健康的潜在受试者有可能会存在因不能接受这些措施而决定不参加试验的情况。因此为了保护受试者，相应的知情同意书和招募广告也需要进行修订。但对于很多试验方案的修订、伦理委员会的审批和试验的启动开展是需要一定周期的，另外有些试验本身周期长，这就会存在试验开展后经历不同时期的疫情政策要求，这就要求方案中的此类规定要比较灵活，否则可能存在方案违背和偏离的情况，或者可能会对受试者采取了不必要的措施。

实际上，疫情防控数据不是为了方案的研究目的采集的数据，而是医院或科室管理过程中产生的数据，但是会作用于受试者，影响受试者参加试验的决定。因此，可选择在知情同意书和招募广告内容中进行修订，增加“遇特殊情况(疫情等)需配合如实填写相关调查表和医院科室管理的相关措施”等类似表达，并需要伦理委员会的批准。在启动后准备与受试者进行知情同意前，针对当时的防疫政策，对受试者所在中心需要配合的体温检测等具体内容和措施再次报给伦理委员会，进行补充说明，并对受试者就此部分内容进行同步知情同意，说明此措施与临床试验的关系，此措施的作用及可能对试验的影响和后续处理，这种处理方式能够及时降低这些防疫措施本身对受试者的影响。

3.2 提前储备潜在受试者

为了保证潜在受试者疫情期间居家和出行的个人安全，疫情控制解除后就能够顺利参加临床试验。研究者与招募公司沟通，提前发布招募广告对有意向并符合招募条件的受试者进行报名登记追踪，且进行初步的相关流行病学调查。登记信息内容同当地医疗机构的筛查登记要求内容相同，相关证明信息能收尽收，如旅居史、聚餐情况、居住场所和共同居住人的情况、出示出入证、社区的承诺书等，再通过网络信息技术或平台确认14天内甚至30天内活动的区域情况。登记后做好防护宣教：出门戴口罩，勤洗手，不外出聚餐聚会和接触陌生人，保持人与人的距离。根据传染病的潜伏期特点，报名登记追踪的受试者从报名到来中心筛选访视的时间越长，受疫情影响的可能性越小，降低了受试者之间、受试者和研究者之间的传染风险。

3.3 召开视频启动会和相关培训

疫情复工阶段按照国家政策仍需要尽量减少人员密集。在人人拥有可视化通讯设施的时代，现场培训和知情同意讲解等会出现人员聚集的情况都尽量采用视频在线的方式进行。为了保证视频的效果同现场一样，研究者需要非常熟悉视频通讯软件的应用和出现不同情况的处理措施，因此在研究者自身采用视频培训的过程中，应不断发现视频会议中可能存在的问题和缺点，积累经验。试验相关的培训都可以采用线上视频培训，包括方案细节的讨论、试验的流程讨论、知情同意细节的讨论、知情同意过程的演练培训、不良事件的讨论和相应的防护培训。在项目启动会等重要会议环节也采用视频形式，同时完全按照知情同意过程需要留存材料的思路进行相应材料的留取和保存，保证启动会的视频培训效果如同现场一样，保证受试者的充分知情和足够时间的考虑以决定是否自愿参加。

3.4 增加新的知情同意方式

Ⅰ期临床试验不同于患者的临床试验，往往是需要一批受试者同一天进行筛选和住院。为了减少大量人群聚集的机会，并最大程度保障受试者权益，减少路途中的风险，采用线上视频会议的方式，对受试者先进行集体知情同意内容的讲解[3]。为了保证知情同意的效果，需要进行四个步骤的工作：知情同意内容的准备、提前测试、集体视频知情同意讲解和一对一现场知情同意及签署。

准备内容：线上知情不同于现场，受试者对中心的环境不熟悉，很多讲解的内容比较抽象。为了更直观，需要讲解的内容包括：准备环境介绍，试验知情同意书，试验流程安排，讲解国家和医院的政策与规定，来科室需要配合的相应措施，另外增加了手卫生教育、居家和路途中防护宣教、试验中需要反复宣教的内容(各种检查的配合和注意事项)，并提前制作相应的录像播放视频材料。

提前测试：为了保证视频的效果，要求招募专员提前对受试者使用的知情同意视频讲解工具进行具体指导培训。下载正确的应用程序和指导正确使用，测试受试者端的使用效果，讲解视频使用的注意事项，如提前告知知情同意期间持续在线不离开，视频中保持露出整个头像，有问题如何提问等。通过对受试者进行视频会议培训，帮助受试者更熟练地使用视频会议程序，以达到更好的会议效果。

集体知情同意过程：针对Ⅰ期受试者集体知情的情况，中心的研究者在正式知情同意前讲解开展视频知情同意的目的和意义，告知受试者此过程会录音录像，点名受试者以确认受试者信息和截取每一个受试者的视频清晰的头像，并测试回复声音效果，给予受试者充分调试的时间。知情同意讲解过程中全程录音录像，及时查看受试者视频听取的情况，如出现离开或者掉线情况，要记录并给予询问和提醒，最后环节会给予集体问答和提供给受试者进一步的咨询电话，记录视频过程中掉线或者离开的受试者。在讲解过程中调动参与者在知情过程中的注意力。

一对一现场知情同意：现场身份确认时需要结合证件和视频中截取的信息进行确认，确认前后是同一个人。在登记录入科室填写疫情防控要求的调查表的同时，进一步问卷调查受试者对视频知情同意方法的效果评价和对试验情况的了解程度。在一对一面谈过程中，研究者需要根据问卷情况，再次确认视频知情同意过程的效果，针对试验方案的知情同意进行整体的问答讨论，对于集体知情过程中掉线或者有问题的受试者，将重点增加沟通的时间，进行更多的询问和了解知情的情况，确保知情充分并理解到位。

3.5 受试者筛选访视

3.5.1 环境准备

为落实国家卫生健康委员会《关于进一步落实科学防治精准施策分区分级要求做好疫情期间医疗服务管理工作的通知》(以下简称《通知》)的要求，北京市卫生健康委员会提出，为了防止造成院内感染，建议病区进行分区管理。筛选前，对病区进行清洁区、缓冲区及污染区的明确划分，同时加大每个筛选环节所处的区域之间的间距和受试者依次进行每项操作的便利性，避免交叉穿梭感染。访视阶段加强整个病区的通风次数和物品表面管理频率，避免造成物表的病毒传播风险。

3.5.2 人员准备

根据设置的环境区域和试验筛选的项目，进行流程优化。对工作人员在每个区域和流程的防护装备穿脱和操作中的防护进行培训，强化预防和风险意识。为了减少受试者聚集，尽量减少安排每日到院筛选的受试者人数，同一天需要来筛选的受试者分不同时段和批次来院。尽量安排受试者同一天完成所有的筛选检查，减少来院访视的次数。

3.5.3 受试者管理

筛选日，首先对到院受试者进行手部和衣物的消毒，再填写相关问卷，扫行程码，检测体温和记录，这些疫情筛查合格后再进行身份识别和验证，发放医院领取的防护口罩，并给予穿戴鞋套。整个筛选流程中，受试者之间保持1米间距，避免受试者之间谈话。按流程进行每一步的操作，由专人进行指引，每个环节保证仅一名受试者在参与筛选工作，并尽量控制等待人员。避免受试者交叉接触、扎堆，减少等待时间。

3.6 受试者住院访视

3.6.1 环境准备

为落实国家卫生健康委员会《通知》的要求，北京市卫生健康委员会提出，为了加强防护意识，建议病区设立应急隔离病房，一旦受试者住院期间出现疑似症状能够第一时间隔离并进行消毒处理。住院期间仍需加强通风次数和注意物表的消毒。

3.6.2 受试者准备

按照医院的规定，组织准备住院的受试者进行相关筛查检测，如填写相关问卷、扫行程码、检测体温、胸部CT、抗体或核酸检测。排除COVID-19的可能性后，再组织入Ⅰ期病房的所有手续和流程。受试者在这些环节同样需要保持间距，并进行手部消毒。住院后床位安排尽量保持距离最大化，宣教避免近距离面对面交流。住院期间除特殊安排，需要全程佩戴口罩。监测受试者病房环境温湿度，保证环境舒适。加强受试者的饮食、起居和活动管理，提高受试者的免疫力。

3.7 受试者复查和随访

针对疫情的情况，随访和复查方式在方案允许的范围内进行调整，减少访视次数，可选用就近就医或者可替代的远程方式[4]，对于同一批受试者需要反复住院的情况，可合并在院时间，减少出院次数。如遇受试者现场随访和复查的情况，原则同筛选程序。

4 疫情解除

针对目前COVID-19患者复阳的病例情况和国际疫情控制的形势，疫情的完全解除还需要较长时间。

对于临床试验受试者保护方面，主要涉及根据当地情况是否还需要增减相关的传染病筛查，是否还需要对方案和知情同意书等进行修订或补充。如未完全解除或部分解除，可根据当地政策继续执行相关筛查，通过成熟的信息技术手段，对能够证明一直在低风险地区活动的受试者可以根据当地政策进行预防性防护。如彻底解除，则所有流程可恢复正常。但在传染病高发季节，为了保护受试者的安全，仍需要提高警惕和意识，及时戴口罩，针对普通流感、甲流等其他传染病也要进行认真的筛查和管控，防止出现聚集性感染。

目前在开始接种疫苗的背景下，对于接受疫苗接种的受试者，也要考虑接种的疫苗和临床试验药物对受试者的影响，以充分保护受试者的安全，毕竟每个个体对疫苗的反应和持续的时间也是不确定的。

5 结语

对于重大传染病疫情导致的突发公共卫生事件，临床试验首要考虑保护受试者权益，研究人员要从风险评估和开展试验的各个环节(科室标准操作程序的制定管理、防护培训、试验方案或知情同意书的修订、流程的优化、采用云视频会议新方式和各环节人员和环境准备等)控制风险方面着手，将受试者可能的伤害最小化，以保证试验的顺利实施和试验的质量。不能心存侥幸盲目开展或者无风险控制意识而将受试者置于风险的可能中。如果要采用云视频会议的方式，是需要先从伦理上对受试者的信息和隐私进行保密、对数据进行保护、保证研究者的相关授权恰当、保证受试者的身份识别正确、保证此流程相关环节的质量等[3,5]，如此才能充分地保护受试者的权益。另外，任何对受试者采取的试验方案和目的之外的措施，都要经过伦理委员会的批准，在知情同意过程中要让受试者充分知情选择，而不能认为是常规工作，增加受试者不必要的负担。