体力活动对老年帕金森病预防的研究进展

沈诗婧 郭琪 王丽岩 蔡明 韩佩佩

帕金森病(PD)是全球最常见的神经退行性疾病之一，仅次于阿尔茨海默病。大多数患者年龄在50～60岁，而随着人口老龄化的加剧，帕金森病的风险也相应增加。据调查，我国65岁以上中老年人群中，总的发病率为1 700/10万，同时随着年龄增长而升高[1]。帕金森病患者临床表现主要包括静止性震颤，肌强直和运动迟缓等运动症状，一定程度上影响日常生活。同时帕金森病对社会和经济也带来一定的影响，根据2006年来自上海的数据显示，帕金森病患者人均经济负担为7 679元/年，分别占到家庭年收入和人均年收入的24.2%和57.0%，严重影响了个人和家庭的生活质量。作为一种慢性疾病，帕金森病程长且容易复发，目前临床尚无特效治疗药物，是一种不可治愈的进展性疾病。因此，帕金森病早期预防至关重要。体力活动被普遍认为对于老年帕金森病预防是有效果的。本文根据体力活动对帕金森病的预防作用来做此综述。

1 体力活动预防帕金森病

1.1 体力活动可以降低帕金森病患病风险 体力活动在预防和治疗帕金森病方面起着积极的作用。目前大多数研究已经证实体力活动可以降低帕金森病的患病风险。流行病学数据表明，体力活动降低了男性患帕金森病的风险。L.M.Nelson的研究发现，根据流行病学的结果研究表明，积极的体育锻炼和实践活动会减少男性发生帕金森病症的风险，但相关影响机制尚不确定[2]。另一项拥有213 701名参与者的美国国立卫生研究院饮食和健康(NIH-AARP)研究组的研究也证实了这一观点，在该研究中发现在1996—1997年35～39岁成人中，过去10年中自我报告的活动水平较高，那么2000年后的帕金森病发病率较低，两者之间有显著的剂量反应关系。通过进一步分析，我们可以发现，与这两个时期处于非运动状态的个人相比，体力活动可以促进神经可塑性改善运动，平衡对身体的认知[3]。Swedish等研究表明，每日活动总量越多则患帕金森病风险越低[4]。但是，也有研究发现体力活动与帕金森病之间不存在相关性。例如，在“哈佛师生健康队列研究”中，没有强有力的证据证明体力活动可以预防男性帕金森病[5]。但是该研究样本量较小，在未来研究中，需要增加样本量进一步验证结果。

1.2 体力活动可改善帕金森病的运动和非运动症状 进行体力活动可以改善帕金森病患者的运动功能。C.C.W.Chen等[6]的研究发现，体育锻炼可以调节融合和裂变，提高帕金森病患者运动时的安全性。Aguiar等[7]指出，常规舞蹈对帕金森病患者的平衡和移动能力有益。舞蹈中使用有节奏的音乐可以激活对于调节运动有利的神经元，例如帕金森病的舞蹈疗法，可操作性强，具有娱乐性，逐渐利用于帕金森病患者的康复中，它能促进神经元轴突进行性再生，使树突形成新突触，建立新的神经联系，激活或形成新的神经通路，加强大脑对四肢的调控作用，并且可以进一步增加海马、额叶，颞叶和顶叶皮层的血流量，提高关节的灵活性，改善运动障碍[8]。高神经可塑性可以改善身体的运动平衡和认知。此外，太极和气功可以提高轻度至中度帕金森病患者的运动功能和平衡能力。季苏琼等[9]通过3个月的临床对照研究，证实了太极拳可以改善轻中度帕金森病患者运动功能，弥补了传统药物治疗和简单步行训练的不足。而瑜伽可以适度改善运动功能，活动性，平衡性，柔韧性以及上下肢力量，同时有助于减少帕金森病患者对于跌倒的恐惧。管细红等[10]通过对照实验证实瑜伽运动不仅能够延缓帕金森病患者的平衡能力下降的趋势，还能改善和提高其动静态平衡机能。瑜伽运动强调以动态为主、讲究在运动静止过程中对身体刺激的部位做有意识的控制，寻求身心交融的感觉，通过动静快慢节奏的交替，能有效改善帕金森病患者肌肉本体感觉的灵敏性、前庭系统的稳定性和大脑皮层的综合分析能力，进而提高身体对姿势的控制能力，提高平衡功能。

进行体力活动也可以改善帕金森病患者的非运动功能。同时，体力活动可以调节自主神经功能障碍，包括改善帕金森病患者的心脏交感神经调节作用[11]，但尚不清楚对于其他系统的作用。抗阻训练，气功和其他类型的体力活动可以改善帕金森病患者的睡眠质量[12]。此外，体力活动还可以改善认知障碍。David等发现轻度至中度帕金森病患者中的非痴呆患者接受24个月的渐进式抗阻训练可能会改善注意力和工作记忆[13]。J.Shanahan等[14]指出，帕金森病患者参与舞蹈使得他们对疾病的严重程度，空间认知，平衡和执行功能上都有改善。与上述研究一致，J.C.Campos等[15]发现体育锻炼可以调节融合(例如MFN1/2和OPA1)和裂变和增强线粒体的生物合成，促进线粒体动力学。因此，作为一种安全且用途广泛的干预措施，体力活动可以通过改善老年帕金森病患者的情绪和神经系统来提高其康复可能性。越来越多基于大量研究的证据表明，体力活动可以增强帕金森病患者的运动和非运动症状，但运动减轻帕金森病症状的机制有待进一步研究。

2 体力活动预防帕金森病病的分子机制

2.1 减少α-syn蛋白的积累 α-syn蛋白是帕金森病的主要致病蛋白，是脊椎动物突触前表达的酸性突触素。在中枢神经系统中，许多神经退行性疾病与细胞质和细胞核中α-syn蛋白的存在有关。α-syn的聚集是导致帕金森病、多系统萎缩和路易体痴呆的关键因素[16]。体力活动可以通过以下3种途径显著减少α-syn蛋白神经元的损失。①体力活动可以减少多巴胺能神经元的丢失，增加突触连接，并上调神经营养因子水平，以改善帕金森病运动障碍[17]。②体力活动可以通过下调α-syn蛋白水平和神经元凋亡，以此来减少炎症和线粒体功能障碍，从而恢复帕金森病患者的运动功能[18]。③α-突触核蛋白的过表达也导致海马神经发生依赖性模式分离。自觉规律的跑步锻炼可以减少α-syn蛋白过表达，以此来预防恶化并改善认知功能。在背齿状回中神经发生水平上运行的影响可以进一步证实该观点，表明增加神经发生的介导可以运行模式分离的功能效应[19]。然而，尚不知道运动能够导致α-syn蛋白水平降低的确切分子机制。

2.2 减少炎症和氧化应激 帕金森病是老年人中非常常见的神经退行性疾病，其特征是骨骼肌异常。相关研究报道显示帕金森病患者脑中的炎症因子数量增加[20]。此外，帕金森病患者腓肠肌骨骼肌中也表现出MFN1/2和OPA1的调节和融合[21]。而研究显示体力活动可以降低炎症的风险。Erekat等[22]发现帕金森病诱导的骨骼肌IL-1β和TNF-α炎症细胞因子过表达，然而，经过体力活动后骨骼肌衰老中过表达的免疫球蛋白被抑制。有报道曾表明体力活动可以促进抗氧化酶的表达，这可能有助于减少骨骼肌中的促炎性细胞因子的产生，定期的体力活动可以增加细胞的抗氧化能力并降低活性氧(ROS)的产生率[23]。此外，体力活动可以增加线粒体的数量和功能以诱导线粒体的生物发生，从而改善由线粒体异常引起的氧化环境，这种氧化环境与帕金森病骨骼肌中发生的炎症反应有关[24]。因此，可以假定体育锻炼后诱发的线粒体生物发生导致PD患者骨骼肌中前炎症因子的减少。神经元中α-syn蛋白的积累会导致大脑发炎。α-syn的聚集诱导了前炎症性细胞因子的产生，帕金森病患者脑炎性因子上调，因此会导致多巴胺能神经元的细胞死亡[25]。

此外，目前多项研究已发现，体力活动可以改善小鼠脑部的氧化代谢和抗氧化酶的表达。Tuon等[26]指出体力活动可以减少帕金森病小鼠大脑中的前炎症蛋白的产生和炎症。而Al-Jarrah等人的研究表明，动物实验证明，中等至剧烈的体育锻炼可增强线粒体功能，并降低帕金森病小鼠的大脑的氧化应激能力[27]。因此，减少炎症反应可能是治疗帕金森病病的有效方法。

2.3 增加脑源性神经营养因子(BDNF)的上调 神经营养因子[(例如脑源性神经营养因子(BDNF)]可以促进帕金森病中运动的神经保护作用。破坏线粒体动力学，例如过度裂变和抑制生物合成会导致帕金森病患者的线粒体功能障碍，从而触发神经元细胞死亡[28]。因此可以通过神经生成与BDNF结合来模拟体力活动对小鼠的有益影响。许多研究表明，体力活动可以通过增加BDNF的水平来产生抗抑郁作用，并预防神经退行性疾病[29]。跑步已被证实可增加BDNF和神经生长因子(NGF)[30]，成纤维细胞生长因子2(FGF-2)[31]和胰岛素样生长因子1(IGF-1)[32]。纹状体营养因子对多巴胺神经元具有有效的营养活性，例如，6-羟基多巴胺可以预防神经毒性作用[33]。经过体力活动的大鼠大脑中营养因子的蛋白质和mRNA水平增加，这表明这种神经保护作用是由营养因子的增加引起的[34]。此外，体力活动后FGF-2增加，并且还显示出其在体外可诱导GDNF和BDNF的表达[35]。体力活动可能会增加BDNF和其他神经营养因子的水平，而纹状体和海马中的毒素可能会降低这些因子。综上所述，研究表明，体力活动会导致帕金森病小鼠大脑中神经营养因子的上调，并增强中枢神经系统的神经元存活，分化和突触可塑性。

2.4 增强线粒体功能 有氧运动可以改善大脑中的线粒体功能。线粒体是人体必需的细胞器，负责产生大量细胞能量分子三磷酸腺苷(ATP)。线粒体还经常经历分裂，融合和生物发生，并在正常条件下维持管状网络。这些动态过程在神经元存活和体内平衡中起着至关重要的作用。几种神经退行性疾病(亨廷顿病，阿尔茨海默病和帕金森病)的共同特征是功能或过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α(PGC-1α)的表达受损，PGC-1α是线粒体生物发生的主要调节剂[36]。研究发现破坏线粒体动力学(例如过度分裂和生物合成受到抑制)会导致帕金森病的线粒体功能障碍，从而触发神经元细胞死亡[37]。而有氧运动可以改变线粒体的表型，例如上调抗凋亡蛋白(MCL-1和BLC-2)和减少促凋亡蛋白[38]。另外，体力活动可以调节融合(例如MFN1/2和OPA1)和分裂，并增强线粒体的生物合成，从而促进线粒体动力学[39]。

帕金森病患者大脑区域神经元中自噬空泡的数量增加。该结果表明，帕金森病患者大脑中神经元的自噬高于健康人群[40]。Koo等发现跑步锻炼通过激活线粒体沉默信号调节剂1(SIRT1)促进线粒体α-syn的自噬清除，研究表明八周的跑步锻炼可以调节自噬相关蛋白的水平，包括微管相关蛋白1轻链3-II，p62，BECLIN1，BNIP3和溶酶体分解膜蛋白2[41]。这些因素在帕金森病小鼠组中均被下调，而在运动组中则相反。因此，体力活动可以通过多种方式缓解帕金森病症状，例如促进细胞的自噬能力和线粒体功能增强。

3 结论

作为一种安全的治疗方法，体力活动可以缓解帕金森病患者的症状，例如运动功能障碍，认知缺陷和抑郁。不同形式的体力活动，尤其是中度至剧烈的体力活动，通过多种机制对帕金森病产生积极影响，包括减少α-syn蛋白的积累并减轻炎症和氧化应激，同时增强BDNF活性，神经再生和线粒体功能。未来研究中，需要阐明体力活动诱发的帕金森病保护作用的分子机制，以便为提高帕金森病的预防和治疗效果提供理论依据。