超声造影在缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性评估中的研究进展*

2021-12-01周剑锋

华夏医学 2021年4期

苏前，周剑锋

(柳州市柳铁中心医院神经内科，广西柳州 545007)

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的脑血管疾病，占我国脑卒中的69.6%～70.8%，其致残率、死亡率非常高[1]。研究表明，脑卒中患者当中约18%～25%患者发病因素与颈动脉粥样硬化的发生相关[2]，约 25%～50% 的卒中病例是不稳定斑块脱落导致的缺血性脑血管事件[3]。颈动脉作为上游血管，其不稳定的斑块发生破溃、脱落阻塞远端动脉管腔诱发血栓发展为缺血性脑卒中。因此，早期准确评估并及时控制颈动脉斑块的稳定性意义重大。

研究证实，斑块中的新生血管生成与破裂出血促进了不稳定性斑块的产生[4]。超声造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技术不仅较灰阶超声更清晰显示斑块形态轮廓，还可实时动态观察斑块中新生血管血流灌注情况。本文就CEUS在缺血性脑卒中患者颈动脉斑块稳定性评估方面的研究进展作全面综述。

1 颈动脉斑块

颈动脉斑块是由颈动脉粥样硬化发展而来的一种纤维炎性脂质斑块，是胶原纤维、细胞外基质、脂质巨细胞、平滑肌细胞以及异常的新生血管等多种病理因素共同作用导致，斑块自身的组织学成分不同决定了斑块稳定与否。Naghavi等[5]将不稳定斑块统一称为“易损斑块”，其最主要病理特征为：含较大的脂质坏死核心，表面覆以较薄的纤维帽(厚度<65 μm)，单核细胞、巨噬细胞浸润存在炎性活动，血管内皮受侵、伴表面血小板凝集，斑块裂隙或破裂以及血管管腔狭窄>90%。炎症活动与斑块病理性新生血管形成共同作用导致斑块易损。

2 斑块稳定性与斑块中新生血管

斑块中的新生血管为病理增生，只有一层血管内皮细胞构成脆性大，基底细胞膜不连续，缺乏胶原组织，新生血管密集容易破裂、出血形成血栓阻塞血管管腔。Moreno等[6]的研究显示，易损斑块内的新生血管密度成倍高于稳定斑块内的新生血管密度，其中已破裂斑块内新生血管密度高于稳定斑块内的达4倍之多。一些国外学者的研究也表明动脉粥样硬化斑块内新生血管数目与斑块破裂出血风险呈正比，与炎细胞浸润程度相关[7]。而斑块内出血后的胆固醇沉积、炎性细胞聚集、增大的坏死核心以及出血后再出血等加速了斑块易损性的形成。多项研究结果表明斑块中新生血管的生成是斑块易损的标志，新生血管密度越大斑块稳定性越差[8]。寻找检测颈动脉斑块内新生血管技术手段具有重大意义。

3 超声造影(CEUS)

检测颈动脉斑块内新生血管的技术众多。CEUS是在普通超声基础上发展起来的声学造影，注射微泡造影剂入周围静脉，观察血管显影，依据造影剂使后散射回声增强，提高了组织与血流回声对比。同传统超声相比，CEUS在检测颈动脉斑块内新生血管方面的特异性、准确性和敏感性更高；同DSA、MRI和CT相比，其操作简单、无创、无辐射。因此，在检测颈动脉斑块的方面更具优势，已广泛应用于临床科研工作中。声诺维(sonovue，SF6)是目前国内市场上常用的一种新型的造影剂，其微气泡直径小于10 μm，具有类似红细胞的血液动力学特点，自由穿过毛细血管，能够在血液中进行循环，临床使用过程中不良反应少。作为血流“示踪剂”，可清晰显示颈动脉血管内膜、斑块形态边界以及溃疡斑块等，同时可动态显示斑块内新生血管增强过程，使得超声造影可以达到类似血管造影的效果[9]。

4 超声造影(CEUS)与斑块内新生血管

既往展开了很多CEUS与颈动脉斑块内新生血管之间的相关性研究。Feinstein[10]使用CEUS描述了颈动脉斑块内的血管灌注情况，观察到部分患者有增生的外膜滋养血管及斑块内新生血管，不同于正常患者。Hingwala等[11]发现颈动脉粥样硬化斑块的造影剂显影，认为是斑块内的新生血管生成的标志。Vicenzini等[12]的研究也把斑块内造影剂微气泡的出现归为是斑块内新生血管产生。为寻找病理学依据，Hoogi等[13]对27例行颈动脉内膜切除术(carotid endartereetomy，CEA)的患者，术前行CEUS斑块造影检查及术后病理，比较发现两者的斑块内新生血管面积分布是高度一致的。Li等[14]将颈动脉内膜剥脱术切除后的斑块进行免疫组化分析，发现 CD31或者 CD34标记显示的新生血管浓度与斑块造影显示的新生血管的强度呈正相关。随后，许多国内外学者亦对颈动脉斑块展开了研究，通过CEUS斑块造影剂反映新生血管分布水平与血液流动特点，行内膜剥脱术后组织病理学检测新生血管密度，发现两者有着较强的相关性，均认为CEUS能够最佳地评价颈动脉斑块新生血管[15-16]。陈金丽等[17]研究认为以病理结果为准，CEUS诊断颈动脉易损斑块的灵敏度高达90.62%，准确度为88.10%，与常规超声比较有显著性差异(P<0.05)；结果还显示增强斑块主要集中在斑块近心端肩部，反映了新生血管形成模式特点。从动物实验上也证实颈动脉CEUS是评价颈动脉滋养血管的唯一方法，其准确性亦得到病理结果支持[18]。

因此，CEUS这一现代超声技术正被医学工作者普遍关注认同，是诊断斑块内新生血管的一种理想方法。

5 超声造影(CEUS)在评估颈动脉斑块稳定性方面的临床应用价值

CEUS清晰显示血管结构，检测颈动脉狭窄。行CEUS后可以清晰显示血管内膜、管壁的形态大小边界，精确测量颈动脉内-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)，CIMT通常用来诊断亚临床动脉粥样硬化。Vandenoord等[19]的研究得出，与常规超声相比，CEUS显著提高了亚临床动脉粥样硬化患者方面的检出率(P<0.01)。行CEUS后还可清晰显示动脉狭窄的范围、造影剂远端管腔充盈情况，精确测量血管管腔狭窄程度或闭塞情况。王超等[20]的研究得出，与CTA相比，CEUS在检测颈动脉狭窄方面有着较好的一致性。因此，CEUS在诊断颈动脉狭窄方面有很大价值。

CEUS评价新生血管的分级标准。半定量评估是CEUS评估动脉斑块内新生血管分级的主要方法，主要是描述性统计或者视觉半定量评估研究。根据斑块内细小血流动力学特点，参照Saha等[21]的评分标准，将斑块内新生血管分为3级。0级：于斑块外侧的血管外膜探及流动微气泡；1级：于斑块内和(或)斑块肩部外侧膜可探及流动微气泡(斑块尖部未及)；2级：于整个斑块内均可探及流动微气泡。

定量评估是CEUS评估动脉斑块内新生血管分级的另一个方法。根据仪器附有的特定分析软件对CEUS中斑块增强强度及斑块内新生血管进行软件定量评估，其中到达时间、到达时间差、达峰时间、达峰时间差、基础强度、峰值强度和增强强度是CEUS定量评价斑块内新生血管的主要参数。根据Hamada等[22]研究斑块凹陷的孔口、宽带及深度等也是CEUS定量评价斑块破裂的主要指标，半定量、定量评估是一致的。有国外学者通过CEUS研究颈动脉斑块，利用开发的颈动脉斑块内新生血管定量软件(CINQS)系统分析斑块内新生血管，结论与视觉半定量平方一致[23]。

通常对斑块造影时强化类型进行评级，依据文献按如下标准分级[24]。Ⅰ级：仅斑块外膜增强；Ⅱ级：内部呈少许星点或少许线状增强；Ⅲ级：斑块内部及周边散在较密集点状、线状、短条状增强，少许线状增强可贯穿大部分斑块，或有血流流动症；IV级：斑块内大片样网状样增强或弥漫增强。斑块增强强度等级划分与斑块内新生血管、斑块易损性三者呈正相关。

6 颈动脉斑块超声造影(CEUS)分级与缺血性脑卒中的关系

颈动脉内-中膜厚度增大，颈动脉狭窄、闭塞，脂质斑块出现，斑块内新生血管生成导致斑块破裂出血引起临床缺血性症状和急性脑卒中的发生。因此，CEUS检查颈动脉狭窄和颈动脉斑块更重要的是指导临床预测缺血性脑卒中发生风险，及时制定防治方案，选择药物甚至手术治疗，提高对缺血性脑卒中患者的救治水平。

CEUS下的斑块新生血管分级与临床症状密切相关：①与非缺血性脑卒中患者相比，缺血性脑卒中患者颈动脉粥样硬化斑块造影分级明显增高。Chung等[25]研究结果也认为颈动脉斑块强化程度与临床症状有相关性。②在缺血性脑卒中患者之间相比，颈动脉斑块内新生血管越多病情越严重，预后越差。王洁等[26]研究结果显示，颈动脉斑块内新生血管分级可为预测急性脑梗死患者的病情危重程度及预后提供参考。③与二维超声斑块回声分级相比，CEUS评估的颈动脉斑块分级提高缺血性脑卒中再发预测的准确率。邬午龙等[27]研究结果显示，CEUS评估颈动脉斑块内新生血管分级是预测脑梗死再发的独立危险因素。④CEUS可评估颈动脉粥样硬化斑块稳定性通过药物治疗后的效果。CEUS通过斑块内新生血管强化程度反映斑块稳定性，被临床用来评估不同类药物治疗前后效果的改变。他汀类降脂药具有稳定斑块的药理作用，常常被用于临床试验。赵君智等[28]研究的63例CEUS诊断的颈动脉斑块新生血管Ⅲ-Ⅳ级患者服用阿托他汀前后的斑块情况。结果显示，治疗前后CIMT、斑块总积分比较有显著性差异，认为CEUS可定量分析斑块稳定性，反映治疗效果。